完全型
眼眶閉塞：額頭和臉頰的皮膚連續，眼裂完全缺失。
附屬器缺失：眉毛、睫毛和腺體結構不存在。
小眼球合併：表面皮膚與角膜融合。無結膜囊，小眼球非常常見。可能存在眼眶囊腫。
隱眼（潛伏眼球）
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是隱眼（Cryptophthalmos）？
Section titled “1. 什麼是隱眼（Cryptophthalmos）？”隱眼在拉丁語中意為「隱藏的眼睛」。指融合的眼瞼皮膚覆蓋眼球和眼眶，眼裂缺失的狀態。額頭皮膚與臉頰皮膚連續形成。
據報導，發生率為每10,000名活產兒0.043例，每10,000名死產兒1.1例1)。截至2018年，文獻報告僅55例。眼瞼異常的總患病率為0.06%，其中三分之二為散發性，三分之一有遺傳傾向1)。
隱眼根據形態分為三種類型。
- 完全型（典型）：眼眶完全閉塞。最嚴重的類型，伴有眉毛、睫毛和腺體結構的缺失。
- 不完全型（非典型）：殘留痕跡性眼瞼。外側有小的結膜囊。
- 不全型（abortive form / 先天性瞼球黏連）：上眼瞼缺失。額部皮膚附著於角膜上部。
任何類型均可為單側或雙側，孤立性或症候群性。隱眼是指眼球被融合的眼瞼皮膚覆蓋，可單獨出現或作為弗雷澤症候群的症狀之一出現。如果眼瞼緣完全未形成，則診斷為無眼瞼或隱眼。
它與弗雷澤症候群密切相關，常由FRAS1、GRIP1、FREM2基因突變引起的體染色體隱性遺傳所致。弗雷澤症候群中80%至93%的病例出現隱眼。
Q
隱眼的兒童能恢復視力嗎？
A
幾乎所有病例的視功能都很差或完全沒有。手術的目的主要是美容改善和眼區重建，視力改善極為罕見。詳情請參見「標準治療方法」一節。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
De Bernardo G, Giordano M, Di Toro A, et al. Prenatal diagnosis of Fraser syndrome: a matter of life or death? Ital J Pediatr. 2015 Nov 9;41:86. Figure 1. PMCID: PMC4640198. License: CC BY.
出生後不久的面部照片顯示眼裂未形成，皮膚覆蓋眼球表面。左眼為小眼球，右眼也有形態異常，有助於理解隱眼的外觀。
- 失明：最嚴重的症狀。眼睛被皮膚遮擋，無法接收外界的光刺激。
- 雙側失明：大部分病例為雙側。少數單側病例也有報告。
- 不對稱性：通常雙眼對稱，但1/3的病例呈現不對稱。
各類型的主要臨床所見如下所示。
不完全型/不全型
不完全型：殘留痕跡性眼瞼。眼裂長度約為正常的三分之一。外側有小的結膜囊。眼球小，幾乎被皮膚覆蓋。
不完全型：上眼瞼缺如。額部皮膚附著於角膜上部75%。被覆蓋的角膜角化、混濁，但暴露的角膜可能透明。
病例報告中，一名孕39週的男嬰出現雙側隱眼、眉毛缺如、前額髮際線紊亂、鼻尖裂、低位耳、兩眼分離、低位肛門直腸畸形1)。右眼可觸及1×1cm的可移動眼眶囊腫，左眼球深埋1)。CT顯示枕部異常腦迴模式和左眼球縮小1)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”隱眼的原因是構成FRAS/FREM複合體的蛋白質基因突變。
- FRAS/FREM複合體：FRAS1、FREM1和FREM2蛋白在胚胎發育過程中維持基底膜與上皮的黏附。突變導致黏附障礙，引起眼瞼分離不全1)。
- 弗雷澤症候群（FRASRS1/2）：由FRAS1或FREM2基因突變引起的體染色體隱性遺傳1)。
- MOTA症候群：FREM1突變導致鼻裂、肛門直腸畸形、腎無發育等1)。
- 孤立性隱眼：FREM2突變也可能引起單側或雙側孤立性隱眼1)。
- 遺傳模式：多為體染色體隱性遺傳。也有體染色體顯性遺傳的報告。
先天性眼瞼缺損的發生機轉包括胚胎期顏面裂閉合不全、羊膜索壓迫等。
Q
隱眼與弗雷澤症候群有何關聯？
A
80–93%的弗雷澤症候群患者有隱眼，FRAS1和FREM2基因突變是主要原因。FRAS/FREM複合體在胚胎發育時對基底膜與上皮的黏附維持至關重要，其突變導致眼瞼分離不全1)。但FREM2突變也可能導致孤立性隱眼。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”產前超音波檢查可在妊娠18週左右偵測到。表現為眼裂缺失，從額頭到臉頰的皮膚連續。若伴有併指（趾）、肺部回聲增強和羊水過少，則高度懷疑弗雷澤症候群。
弗雷澤症候群的診斷標準如下所示。
| 分類 | 項目 |
|---|---|
| 主要標準 | 隱眼、併指（趾）畸形、生殖器異常、四肢異常 |
| 次要標準 | 耳鼻畸形、唇顎裂、髮際線異常、腎臟畸形 |
所需檢查：
- 視力、斜視與眼底檢查：評估視覺功能
- 全身麻醉下牽引試驗：確認潛在索狀物
- CT/MRI：評估眼球形態與腦部。有助於確認中樞神經系統併發症，如枕部異常腦迴模式1)
FRAS/FREM基因組合檢測對確診至關重要1)。由於弗雷澤症候群與MOTA症候群的表現型重疊，僅憑臨床發現進行鑑別可能困難，需基因檢測輔助。
鑑別診斷包括先天性眼瞼缺損（部分缺損時）、獨眼畸形和不等眼球症。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”治療目標因類型而異。完全型和不完全型以美容重建為主要目的，視力改善的預後極為有限。不全型則需緊急處理暴露性角膜病變和視力障礙風險。
- 眼表管理：處方眼科潤滑劑和人工淚液（針對暴露和乾燥）。缺損較大時使用眼膏防止角膜乾燥。
- 義眼片：當手術禁忌、無法進行或失敗時的選擇。
依類型的手術方法
Section titled “依類型的手術方法”完全型
第一階段：切開眼球殘留物的皮膚後，插入覆蓋有黏膜移植片的眼模，形成結膜囊。
第二階段（約1年後）：進行後層加強和眼眶黏膜移植的眼瞼重建。如果黏膜移植無效，可使用包皮作為替代。
不完全型和不全型
不完全型：形成結膜囊（黏膜移植片+眼模放置）後，通過眼瞼共享術或開關法進行眼瞼重建。存在角膜眼瞼粘連復發的風險。
不全型：主要目標是重建上眼瞼和上穹窿。採用鞏膜和羊膜移植進行一期重建。
如果兒童缺損較小，可透過端端縫合修復。較大時則選擇使用皮瓣的整形外科手術。在病例報告中，眼球探查發現殘留的囊性粘連眼球，未進行額外手術1)。
Q
完全型隱眼的手術如何進行？
A
分階段進行。第一階段，在眼球殘留物皮膚切開後，插入覆蓋有黏膜移植片的眼模，形成結膜囊。約一年後的第二階段，進行後層加強和眼眶黏膜移植的眼瞼重建。主要目的是改善外觀，視力改善的預後極為罕見。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”關於病理生理學尚未達成一致意見。
- 神經外胚層缺陷：神經外胚層視泡對胎兒晶狀體發育至關重要，該層的缺陷阻礙了角膜、晶狀體和前房的正常發育。
- 眼瞼形成障礙：沒有外胚層和中胚層的分化，眼瞼無法形成。眼瞼在妊娠6週出現，上下眼瞼在妊娠7個月前融合。此期間的發育不全導致先天性眼瞼異常。
- 凋亡缺陷理論：併指、喉部及生殖器異常的組合顯示程式性細胞死亡缺陷扮演重要角色。
- FRAS/FREM複合體功能障礙：FRAS1、FREM1、FREM2突變導致基底膜與上皮黏附障礙，引起眼瞼分離不全1)。
小眼球常伴隨的繼發性併發症包括白內障、水晶體脫位、青光眼和視網膜剝離。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”Mwipopo等人（2023）報告了一例來自坦尚尼亞的雙側隱眼病例1)。基因檢測發現FREM2突變（雜合可能致病性）以及CEP85L突變（無腦迴畸形10型：LIS10）並存。LIS10表現出從輕度智能障礙到重度表型的異質性。該病例是來自非洲的首例報告，並指出中低收入國家的漏報導致病例數被低估。
由於FRAS/FREM複合體相關基因突變在多種症候群中表現出重疊表型，僅憑臨床診斷不足，基因檢測的角色日益增加1)。在中低收入國家，基因檢測的需求也在增長1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Mwipopo E, Massomo MM, Moshiro R, Manji KP. Bilateral cryptophthalmos with overlapping features of Manitoba oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome and Fraser syndrome 2. BMJ Case Rep. 2023;16(7):e252618.
- Thomas IT, Frias JL, Felix V, Sanchez de Leon L, Hernandez RA, Jones MC. Isolated and syndromic cryptophthalmos. Am J Med Genet. 1986;25(1):85-98. PMID: 3099574.
- Kabra M, Gulati S, Ghosh M, Menon PS. Fraser-cryptophthalmos syndrome. Indian J Pediatr. 2000;67(10):775-8. PMID: 11105430.