完全型
眼眶闭塞：额部和颊部皮肤连续，眼裂完全缺失。
附属器缺失：眉毛、睫毛和腺体结构不存在。
小眼球合并：表面皮肤与角膜融合。无结膜囊，小眼球非常常见。可能存在眼眶囊肿。
隐眼（潜伏眼球）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是隐眼（Cryptophthalmos）？
Section titled “1. 什么是隐眼（Cryptophthalmos）？”隐眼在拉丁语中意为“隐藏的眼睛”。指融合的眼睑皮肤覆盖眼球和眼眶，眼裂缺失的状态。额头皮肤与脸颊皮肤连续形成。
据报道，发病率为每10,000名活产儿0.043例，每10,000名死产儿1.1例1)。截至2018年，文献报道仅55例。眼睑异常的总患病率为0.06%，其中三分之二为散发性，三分之一有遗传倾向1)。
隐眼根据形态分为三种类型。
- 完全型（典型）：眼眶完全闭塞。最严重的类型，伴有眉毛、睫毛和腺体结构的缺失。
- 不完全型（非典型）：残留痕迹性眼睑。外侧有小的结膜囊。
- 不全型（abortive form / 先天性睑球粘连）：上眼睑缺失。额部皮肤附着于角膜上部。
任何类型均可为单侧或双侧，孤立性或综合征性。隐眼是指眼球被融合的眼睑皮肤覆盖，可单独出现或作为弗雷泽综合征的症状之一出现。如果眼睑缘完全未形成，则诊断为无眼睑或隐眼。
它与弗雷泽综合征密切相关，常由FRAS1、GRIP1、FREM2基因突变引起的常染色体隐性遗传所致。弗雷泽综合征中80%至93%的病例出现隐眼。
Q
隐眼的孩子能恢复视力吗？
A
几乎所有病例的视功能都很差或完全没有。手术的目的主要是美容改善和眼区重建，视力改善极为罕见。详情请参见“标准治疗方法”一节。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
De Bernardo G, Giordano M, Di Toro A, et al. Prenatal diagnosis of Fraser syndrome: a matter of life or death? Ital J Pediatr. 2015 Nov 9;41:86. Figure 1. PMCID: PMC4640198. License: CC BY.
出生后不久的面部照片显示眼裂未形成，皮肤覆盖眼球表面。左眼为小眼球，右眼也有形态异常，有助于理解隐眼的外观。
- 失明：最严重的症状。眼睛被皮肤遮挡，无法接收外界的光刺激。
- 双侧失明：大多数病例为双侧。少数单侧病例也有报道。
- 不对称性：通常双眼对称，但1/3的病例呈现不对称。
各类型的主要临床所见如下所示。
不完全型/不全型
不完全型：残留痕迹性眼睑。眼裂长度约为正常的三分之一。外侧有小的结膜囊。眼球小，几乎被皮肤覆盖。
不完全型：上眼睑缺损。额部皮肤附着于角膜上部75%。被覆盖的角膜角化、混浊，但暴露的角膜可能透明。
病例报告中，一名孕39周的男婴出现双侧隐眼、眉毛缺失、前额发际线紊乱、鼻尖裂、低位耳、两眼分离、低位肛门直肠畸形1)。右眼可触及1×1cm的可移动眼眶囊肿，左眼球深埋1)。CT显示枕部异常脑回模式和左眼球缩小1)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”隐眼的原因是构成FRAS/FREM复合体的蛋白质基因突变。
- FRAS/FREM复合体：FRAS1、FREM1和FREM2蛋白在胚胎发育过程中维持基底膜与上皮的粘附。突变导致粘附障碍，引起眼睑分离不全1)。
- 弗雷泽综合征（FRASRS1/2）：由FRAS1或FREM2基因突变引起的常染色体隐性遗传1)。
- MOTA综合征：FREM1突变导致鼻裂、肛门直肠畸形、肾缺如等1)。
- 孤立性隐眼：FREM2突变也可引起单侧或双侧孤立性隐眼1)。
- 遗传方式：多为常染色体隐性遗传。也有常染色体显性遗传的报道。
先天性眼睑缺损的发生机制包括胚胎期颜面裂闭合不全、羊膜索压迫等。
Q
隐眼与弗雷泽综合征有何关联？
A
80–93%的弗雷泽综合征患者伴有隐眼，FRAS1和FREM2基因突变是主要原因。FRAS/FREM复合体在胚胎发育过程中对基底膜与上皮的黏附维持至关重要，其突变导致眼睑分离不全1)。但FREM2突变也可能导致孤立性隐眼。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”产前超声检查可在妊娠18周左右检出。表现为眼裂缺失，从额头到脸颊的皮肤连续。若伴有并指（趾）、肺回声增强和羊水过少，则高度提示弗雷泽综合征。
弗雷泽综合征的诊断标准如下所示。
| 分类 | 项目 |
|---|---|
| 主要标准 | 隐眼、并指（趾）畸形、生殖器异常、四肢异常 |
| 次要标准 | 耳鼻畸形、唇腭裂、发际线异常、肾脏畸形 |
所需检查：
- 视力、斜视和眼底检查：评估视功能
- 全身麻醉下牵引试验：确认潜在索状物
- CT/MRI：评估眼球形态和大脑。有助于确认中枢神经系统并发症，如枕部异常脑回模式1)
FRAS/FREM基因组合检测对确诊至关重要1)。由于弗雷泽综合征和MOTA综合征的表型重叠，仅凭临床发现进行鉴别可能困难，需基因检测辅助。
鉴别诊断包括先天性眼睑缺损（部分缺损时）、独眼畸形和不等眼球症。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗目标因类型而异。完全型和不完全型以美容重建为主要目的，视力改善的预后极为有限。不全型则需紧急处理暴露性角膜病变和视力障碍风险。
- 眼表管理：处方眼科润滑剂和人工泪液（针对暴露和干燥）。缺损较大时使用眼膏防止角膜干燥。
- 义眼片：当手术禁忌、无法进行或失败时的选择。
按类型的手术方法
Section titled “按类型的手术方法”完全型
第一阶段：切开眼球残留物的皮肤后，插入覆盖有黏膜移植片的眼模，形成结膜囊。
第二阶段（约1年后）：进行后层加强和眼眶黏膜移植的眼睑重建。如果黏膜移植无效，可使用包皮作为替代。
不完全型和不全型
不完全型：形成结膜囊（黏膜移植片+眼模放置）后，通过眼睑共享术或开关法进行眼睑重建。存在角膜眼睑粘连复发的风险。
不全型：主要目标是重建上眼睑和上穹窿。采用巩膜和羊膜移植进行一期重建。
如果儿童缺损较小，可通过端端缝合修复。较大时则选择使用皮瓣的整形外科手术。在病例报告中，眼球探查发现残留的囊性粘连眼球，未进行额外手术1)。
Q
完全型隐眼的手术如何进行？
A
分阶段进行。第一阶段，在眼球残留物皮肤切开后，插入覆盖有黏膜移植片的眼模，形成结膜囊。约一年后的第二阶段，进行后层加强和眼眶黏膜移植的眼睑重建。主要目的是改善外观，视力改善的预后极为罕见。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”关于病理生理学尚未达成一致意见。
- 神经外胚层缺陷：神经外胚层视泡对胎儿晶状体发育至关重要，该层的缺陷阻碍了角膜、晶状体和前房的正常发育。
- 眼睑形成障碍：没有外胚层和中胚层的分化，眼睑无法形成。眼睑在妊娠6周出现，上下眼睑在妊娠7个月前融合。此期间的发育不全导致先天性眼睑异常。
- 凋亡缺陷理论：并指、喉部及生殖器异常的组合提示程序性细胞死亡缺陷起重要作用。
- FRAS/FREM复合体功能障碍：FRAS1、FREM1、FREM2突变导致基底膜与上皮粘附障碍，引起眼睑分离不全1)。
小眼球常伴发的继发性并发症包括白内障、晶状体脱位、青光眼和视网膜脱离。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Mwipopo等人（2023）报告了一例来自坦桑尼亚的双侧隐眼病例1)。基因检测发现FREM2突变（杂合可能致病性）以及CEP85L突变（无脑回畸形10型：LIS10）并存。LIS10表现出从轻度智力障碍到重度表型的异质性。该病例是来自非洲的首例报告，并指出中低收入国家的漏报导致病例数被低估。
由于FRAS/FREM复合体相关基因突变在多种综合征中表现出重叠表型，仅凭临床诊断不足，基因检测的作用日益增加1)。在中低收入国家，基因检测的需求也在增长1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mwipopo E, Massomo MM, Moshiro R, Manji KP. Bilateral cryptophthalmos with overlapping features of Manitoba oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome and Fraser syndrome 2. BMJ Case Rep. 2023;16(7):e252618.
- Thomas IT, Frias JL, Felix V, Sanchez de Leon L, Hernandez RA, Jones MC. Isolated and syndromic cryptophthalmos. Am J Med Genet. 1986;25(1):85-98. PMID: 3099574.
- Kabra M, Gulati S, Ghosh M, Menon PS. Fraser-cryptophthalmos syndrome. Indian J Pediatr. 2000;67(10):775-8. PMID: 11105430.