Sindrom Ablepharon Macrostomia adalah displasia ektodermal langka yang pertama kali dilaporkan pada tahun 1977. Ditandai dengan keterbatasan pembentukan kelopak mata, pembesaran sudut mulut (makrostomia), mikrotia, kulit kendur, rambut tipis, kelainan urogenital, dan keterbelakangan pertumbuhan.
Istilah “Ablepharon” sebenarnya kurang tepat. Pada sindrom ini, perkembangan kelopak mata tidak sepenuhnya tidak ada, melainkan “terbatas”, dan masih terdapat sisa transisi mukokutan di tepi kelopak mata atas dan bawah. Hornblass dan Reifler (1985) mengusulkan bahwa temuan kelopak mata pada sindrom ini harus dianggap sebagai mikroblefaron [3].
Laporan dalam literatur hanya sekitar 20 kasus. Gejala pada mata dan mulut sudah jelas saat lahir, dan kadang dapat terdeteksi melalui USG prenatal. Fungsi kognitif dan harapan hidup biasanya tidak terpengaruh, namun jika keratopati tidak ditangani, dapat menyebabkan gangguan penglihatan seumur hidup.
Sebagian besar terjadi karena mutasi spontan (sporadis). Namun, pola pewarisan autosomal dominan juga telah dilaporkan, dengan kasus pewarisan antara ayah dan anak perempuan yang terkonfirmasi.
Sindrom tanpa kelopak mata dan mulut besar (anophthalmia-macroglossia syndrome) sudah tampak sejak lahir. Masalah subjektif utama adalah sebagai berikut.
Temuan klinis sindrom makrostomia tanpa kelopak mata dibagi menjadi temuan okular dan temuan sistemik.
Temuan Okular
Hipoplasia palpebra : Jaringan kelopak mata ada tetapi perkembangannya sangat terbatas. Alis dan bulu mata tidak ada.
Kekeruhan kornea : Ini adalah komplikasi mata utama yang dilaporkan pada banyak kasus.
Erosi kornea : Terjadi akibat kurangnya perlindungan kelopak mata.
Cryptophthalmos : Ditemukan pada banyak kasus.
Miopia: Dilaporkan pada banyak kasus.
Temuan Sistemik
Makrostomia: Sudut mulut melebar secara signifikan. Ini adalah temuan wajah yang khas dari sindrom ini.
Mikrotia: Disertai kelainan perkembangan telinga luar.
Kulit kendur: Kulit di seluruh tubuh menjadi kendur dan berlebih.
Rambut tipis atau tidak ada: Rambut kepala tipis atau tidak ada.
Kelainan urogenital: Terdapat kelainan perkembangan pada alat kelamin.
Temuan sistemik lainnya termasuk sindaktili dan klinodaktili, keterbatasan pertumbuhan, dan keterlambatan perkembangan ringan. Pada kasus dewasa, dilaporkan adanya defek arkus zigomatikus, mikrognatia, serta hipoplasia sayap hidung, pipi, dan payudara.
Tergantung pada tingkat kekeruhan kornea dan erosi kornea. Jika perlindungan kornea dan rekonstruksi kelopak mata dilakukan sejak dini, penglihatan yang berguna dapat dipertahankan, tetapi jika intervensi terlambat, dapat menyebabkan gangguan penglihatan seumur hidup. Pada beberapa kasus, astigmatisme berat dapat menetap.
Sindrom makrostomia tanpa kelopak mata disebabkan oleh mutasi pada gen TWIST2. Gen ini juga terlibat dalam sindrom Barber-Say dan sindrom Setleis.
Sebagian besar kasus disebabkan oleh mutasi sporadis. Pewarisan autosomal dominan juga telah dilaporkan. Marchegiani dkk. mengidentifikasi heterozigositas mutasi missense (E75K) pada gen TWIST2 pada kasus sindrom mulut besar tanpa kelopak mata pada ayah dan anak perempuan, dan kemudian mutasi serupa dikonfirmasi pada 8 pasien sindrom mulut besar tanpa kelopak mata lainnya [1].
Mutasi ini mengubah aktivitas pengikatan DNA dari protein TWIST2. Perubahan transkripsi beberapa gen diyakini menghasilkan efek dominan negatif dan efek perolehan fungsi.
Sindrom Barber-Say disebabkan oleh mutasi titik pada lokus gen TWIST2 yang sama (asam glutamat → glutamin atau alanin) [1]. Keduanya berbagi makrostomia dan kelainan perkembangan kelopak mata, tetapi gambaran klinisnya berbeda dalam hal berikut [2].
| Ciri | Sindrom Makrostomia Tanpa Kelopak Mata | Sindrom Barber–Say |
|---|---|---|
| Kulit | Kendur | Atrofi |
| Rambut tubuh | Tipis/hilang | Hipertrikosis |
| Kelopak mata | Hipoplasia | Ektropion kelopak mata |
Perbedaan fenotipe antara kedua sindrom ini dianggap disebabkan oleh perubahan transkripsi yang terkait dengan perbedaan kecil dalam pengikatan DNA.
Diagnosis sindrom blefarofimosis-makrostomia didasarkan pada temuan klinis yang khas. Kombinasi hipoplasia kelopak mata, makrostomia, mikrotia, dan kulit kendur sudah jelas sejak lahir, dan kadang dapat terdeteksi pada USG prenatal.
Sindrom blefarofimosis-makrostomia didiagnosis secara klinis berdasarkan kombinasi temuan berikut:
Diagnosis pasti dapat ditegakkan melalui analisis mutasi gen TWIST2. Mutasi missense E75K dikenal sebagai mutasi yang representatif.
Sindrom Barber-Say adalah diagnosis banding yang paling penting. Disebabkan oleh mutasi gen TWIST2 yang sama, tetapi berbeda dari sindrom tanpa kelopak mata dan mulut besar karena ditandai dengan ektropion palpebra, hipertrikosis, dan kulit atrofi. Selain itu, penting juga untuk membedakan dari penyakit yang menunjukkan kelainan morfologi kelopak mata kongenital seperti sindrom blefarofimosis dan sindrom Goldenhar.
Pemeriksaan ultrasonografi prenatal kadang-kadang dapat menunjukkan kelainan pada kelopak mata dan mulut. Analisis mutasi gen TWIST2 berguna untuk konfirmasi.
Pengobatan sindrom mulut besar tanpa kelopak mata memprioritaskan perlindungan kornea. Dikelola dengan pendekatan bertahap.
Segera setelah lahir, terapi konservatif berikut dimulai:
Pada kasus berat dengan defek epitel kornea yang persisten, pertimbangkan tarsorafi sementara. Targetkan penutupan kornea yang mempertahankan celah kelopak 2–3 mm, bukan penutupan total fisura palpebra.
Ini adalah terapi definitif untuk mencegah kerusakan kornea jangka panjang dan jaringan parut.
Secara historis, teknik-teknik berikut telah digunakan.
Di antara teknik-teknik tersebut, pemanjangan kelopak mata dengan cangkok kulit pada konjungtiva tarsal dianggap memberikan hasil terbaik. Cruz dkk. melaporkan bahwa pada pasien yang menjalani pemanjangan kelopak mata dengan reseksi aponeurosis levator palpebra superior dan cangkok kulit pada konjungtiva tarsal serta lapisan otot Müller, kornea tetap jernih dan visus fungsional dapat dipertahankan selama follow-up jangka panjang 10–15 tahun [4].
Setelah rekonstruksi kelopak mata, diperlukan pemantauan berkelanjutan terhadap komplikasi berikut:
Meskipun intervensi dini dilakukan, astigmatisme berat atau kornea yang melengkung kecil dapat tetap ada.
Pada tahap awal, dilakukan perlindungan kornea secara konservatif, dan jika kerusakan epitel kornea tidak parah, operasi biasanya ditunda hingga usia 2–3 tahun atau lebih. Namun, keputusan dibuat secara individual berdasarkan tingkat kerusakan kornea dan kondisi umum pasien.
TWIST2 adalah faktor transkripsi yang diekspresikan di daerah kraniofasial. Faktor ini memainkan peran penting dalam diferensiasi jaringan mesenkimal dan pembentukan tulang rawan selama perkembangan embrio.
Mutasi gen TWIST2 menyebabkan perubahan perkembangan jaringan. Akibatnya, terjadi kelainan morfologi khas seperti hipoplasia kelopak mata dan mulut yang lebar.
Pemeriksaan mikroskop elektron pada ayah dan anak perempuan dengan sindrom tanpa kelopak mata dan mulut lebar melaporkan temuan berikut.
Tingkat perubahan aktivitas pengikatan DNA berbeda tergantung pada lokasi mutasi protein TWIST2. Pada sindrom anoftalmia-makrostomia, mutasi missense E75K (asam glutamat menjadi lisin) telah diidentifikasi, yang menunjukkan efek dominan negatif dan efek perolehan fungsi. Sementara itu, pada sindrom Barber-Say, substitusi asam amino yang berbeda (asam glutamat menjadi glutamin atau alanin) terjadi di daerah yang sama. Perbedaan kecil dalam aktivitas pengikatan ini diduga menentukan fenotipe yang berbeda pada kedua sindrom tersebut.
