Sindrom Saethre-Chotzen

Poin Penting Sekilas

Intisari Penyakit Ini

• Sindrom Saethre-Chotzen (SCS) adalah sindrom kraniofasial autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi gen TWIST1.
• Prevalensi diperkirakan 1 dari 25.000–50.000 kelahiran.
• Ptosis (kelopak mata turun) ditemukan pada hingga 90% kasus, dan strabismus termasuk strabismus bentuk V terjadi pada lebih dari 50%.
• Tes genetik sangat penting untuk diagnosis, dan sulit untuk memastikan diagnosis secara klinis hanya berdasarkan satu gejala.
• Perawatan memerlukan kolaborasi multidisiplin antara dokter anak, dokter mata, dokter THT, dan dokter ortopedi.
• Karena risiko kerusakan saraf optik akibat peningkatan tekanan intrakranial, pemeriksaan fundus secara teratur sangat penting.
• Kecerdasan biasanya normal, tetapi frekuensi disabilitas intelektual tinggi pada pasien dengan delesi TWIST1.

1. Apa itu Sindrom Cesare Chotzen?

Sindrom Saethre-Chotzen (SCS) juga dikenal sebagai akrosefalosindaktili tipe III. Ini adalah sindrom yang ditandai dengan kelainan kraniofasial serta defek neurologis, skeletal, dan jantung. Kode ICD-10 adalah Q87.0.

Prevalensi diperkirakan 1 per 25.000–50.000 kelahiran. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan pola pewarisan adalah autosomal dominan. Karena variabilitas fenotip yang besar, angka sebenarnya mungkin lebih rendah dari perkiraan.

Sebagian besar individu yang terkena memiliki orang tua yang terkena, tetapi mutasi baru (de novo) juga diamati. Inteligensi biasanya normal, tetapi dilaporkan adanya disabilitas intelektual ringan hingga sedang, epilepsi, dan skizofrenia.

Q Apakah sindrom Saethre-Chotzen merupakan penyakit genetik?

A

Pewarisan bersifat autosomal dominan; jika salah satu orang tua terkena, risiko pada anak adalah 50%. Namun, mutasi baru (de novo) juga terjadi tanpa riwayat keluarga. Konseling genetik dianjurkan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

Karena merupakan penyakit bawaan, gejala subjektif sering kali disadari oleh orang tua pada masa bayi atau anak-anak.

• Keterbatasan lapang pandang akibat ptosis: Lapang pandang dari atas terhalang, sehingga mungkin terjadi posisi kepala kompensasi dengan mengangkat dagu.
• Penurunan ketajaman penglihatan: Terkait dengan ambliopia atau kelainan refraksi.
• Posisi kepala abnormal terkait strabismus: Posisi kepala abnormal untuk menghindari diplopia.

Temuan Klinis

Temuan Oftalmologis

Ptosis: Prevalensi 59–82% (bervariasi antar studi). Disebabkan oleh disfungsi atau agenesis otot levator palpebra superioris.

Strabismus: Ditemukan pada lebih dari 50% kasus. Strabismus tipe V (eksotropia meningkat saat melihat ke atas) sering terjadi. Strabismus vertikal ditemukan pada sekitar 60% kasus. Sering disertai elevasi berlebihan saat adduksi (pseudo-overaction otot oblique inferior).

Kelainan refraksi dan ambliopia: Miopia, hipermetropia, astigmatisme. Perlu perhatian terhadap ambliopia sekunder akibat ptosis, strabismus, dan kelainan refraksi.

Telekanthus: Jarak interkantal melebihi 65% jarak interpupil (hipertelorisme okular).

Temuan Sistemik

Kraniosinostosis: Sutura koronal paling sering (74% menyebabkan brakiosefali), menyebabkan asimetri wajah.

Kelainan telinga: Telinga kecil dan rendah dengan rotasi ke belakang serta heliks yang menonjol. Disertai dengan gangguan pendengaran konduktif, campuran, atau sensorineural.

Kelainan tulang: Sindaktili kulit (terutama di antara jari ke-2 dan ke-3), brakidaktili, hallux valgus.

Temuan wajah: Pangkal hidung lebar dan rendah (65%), dahi tinggi (56%), hipoplasia maksila.

Temuan oftalmologis lainnya termasuk paralisis pandangan ke atas monokular, nistagmus rotasi, defek otot ekstraokular, entropion palpebra inferior, stenosis duktus lakrimalis, fisura palpebra miring ke bawah, dan lipatan epikantus. Insufisiensi otot oblik superior dapat terjadi pada sisi yang sama dengan sutura koronal yang menyatu.

Q Apa kelainan mata yang paling umum pada sindrom Sezary-Chotzen?

A

Ptosis (kelopak mata turun) ditemukan pada hingga 90% kasus, menjadikannya yang paling sering. Diikuti oleh strabismus (juling) pada lebih dari 50%, dengan strabismus tipe V yang khas. Karena kondisi ini dapat menyebabkan ambliopia (mata malas), evaluasi dan intervensi oftalmologi dini sangat penting.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab adalah TWIST1 (7p21.1), dengan lebih dari 100 mutasi telah diidentifikasi. Haploinsufisiensi (kehilangan fungsi satu alel) merupakan patogenesis, dan jenis mutasi bervariasi seperti mutasi missense dan titik.

TWIST1 adalah faktor transkripsi yang penting untuk pembentukan mesenkim kepala. Gangguan kualitatif atau kuantitatif produknya menyebabkan penyatuan dini sutura kranial.

Keanekaragaman mutasi yang mencolok mencerminkan variasi fenotipik. Pasien dengan delesi gen TWIST1 memiliki frekuensi disabilitas intelektual yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang memiliki mutasi titik.

Diagnosis penyakit Hodgkin, kanker testis, dan kanker nasofaring telah dilaporkan pada beberapa keluarga pasien sindrom Saethre-Chotzen.

Tentang konseling genetik

Karena merupakan penyakit genetik, tidak ada cara pencegahan, namun pemanfaatan konseling genetik penting dalam perencanaan keluarga. Jika orang tua terkena, risiko genetik pada anak adalah 50%. Silakan berkonsultasi dengan dokter spesialis mengenai diagnosis prenatal (pemeriksaan ultrasonografi dan tes genetik).

Q Apakah tingkat keparahan berbeda antara delesi dan mutasi gen TWIST1?

A

Pasien dengan delesi gen TWIST1 (kehilangan kromosom besar) diketahui memiliki frekuensi gangguan intelektual yang lebih tinggi dibandingkan pasien dengan mutasi titik TWIST1. Hubungan antara jenis mutasi dan fenotipe bersifat kompleks, dan evaluasi individual melalui tes genetik dan konseling genetik penting.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Diagnosis dimulai dengan anamnesis dan pemeriksaan fisik. Namun, tidak ada satu ciri patognomonik, dan sulit untuk memastikan hanya berdasarkan ciri klinis.

Tes genetik sangat penting untuk diagnosis pasti, dan sebagian besar pasien memiliki mutasi pada gen TWIST1. Pasien dengan kraniosinostosis yang disertai sindaktili dan klinodaktili harus menjalani pemeriksaan genetik lengkap. Jika tes target molekuler normal dan tidak sesuai dengan temuan klinis, pertimbangkan analisis kariotipe (karyotyping).

Diagnosis prenatal: Ultrasonografi dapat digunakan mulai minggu ke-19 (untuk menilai bentuk tengkorak janin yang tidak teratur) tetapi tidak dapat memastikan diagnosis. Jika ada riwayat keluarga atau temuan yang mencurigakan, tes genetik disarankan.

Pencitraan diagnostik: MRI orbita (menggunakan T2 fast spin-echo, potongan koronal langsung) digunakan untuk memvisualisasikan otot ekstraokular dan memandu perencanaan operasi. Jika ada kekhawatiran peningkatan tekanan intrakranial, MRI otak juga dilakukan.

Pemeriksaan oftalmologi: Meliputi tes fungsi sensorimotor, pemeriksaan strabismus pada posisi primer (untuk mengonfirmasi strabismus tipe V), pengukuran MRD1 dan fungsi levator, serta pemeriksaan fundus setelah dilatasi pupil (untuk mengonfirmasi edema papil saraf optik).

Diagnosis Banding

Berikut adalah diagnosis banding utama.

Nama penyakit	Poin pembeda utama
Sindrom Muenke	Frekuensi disabilitas intelektual tinggi. Sindrom Saethre-Chotzen sering disertai hipertensi intrakranial dan ptosis
Sindrom Apert	Ditandai dengan hipoplasia wajah tengah yang parah (jarang pada sindrom Saethre-Chotzen)
Sindrom Crouzon	Fusi tulang dini, proptosis, papiledema
Sindrom Baller-Gerold	Kraniosinostosis bilateral + proptosis + poikiloderma

5. Terapi Standar

Pendekatan multidisiplin adalah dasar, memerlukan kolaborasi antara dokter anak, dokter mata, dokter THT, dan dokter bedah ortopedi.

Manajemen Oftalmologi

Jadwal yang direkomendasikan untuk evaluasi oftalmologi komprehensif rutin adalah sebagai berikut:

• Saat diagnosis: Lakukan evaluasi komprehensif awal
• Sebelum dan sesudah operasi kraniofasial: Evaluasi oftalmologi pada setiap waktu
• Hingga usia 7–9 tahun: Setiap enam bulan
• Hingga remaja: Setiap tahun

Item penilaian meliputi strabismus, ambliopia, kelainan refraksi, keratopati, neuropati optik, obstruksi saluran nasolakrimal, edema papil saraf optik, dan ptosis. Pemeriksaan fundus dengan dilatasi pupil sangat penting karena tingginya prevalensi peningkatan tekanan intrakranial.

Pencegahan ambliopia: Anak dengan ptosis atau strabismus yang signifikan secara klinis harus diobati sejak dini dengan oklusi atau operasi.

Waktu operasi strabismus: Ada dua pandangan. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa menunggu hingga setelah operasi kraniofasial mengurangi kemungkinan operasi korektif tambahan, sementara manfaat operasi strabismus dini untuk perbaikan penglihatan binokular mungkin melebihi risiko perubahan anatomi di masa depan. Keputusan harus disesuaikan dengan situasi individu.

Ptosis: Karena disebabkan oleh disfungsi/defisiensi otot levator palpebra superior, evaluasi fungsi (MRD1 dan fungsi levator) penting untuk menentukan indikasi operasi.

Operasi Kraniofasial

Masa Bayi dan Anak Usia Dini

Ekspansi Kranium: Dilakukan pada usia 9–12 bulan. Mengatasi peningkatan tekanan intrakranial dan memastikan pertumbuhan otak.

Manajemen Jalan Napas dan Nutrisi: Penanganan gangguan asupan oral akibat kelainan wajah dilakukan segera setelah lahir.

Masa Anak-anak dan Setelahnya

Penutupan Defek Kranium Ketebalan Penuh: Operasi dilakukan pada usia 3–4 tahun.

Koreksi Hipoplasia Wajah Tengah: Dilakukan pada akhir masa anak-anak hingga awal remaja.

Ekspansi Volume Kranium Tambahan: Dilakukan jika diperlukan peningkatan volume kranium lebih lanjut.

Setelah operasi, dilakukan follow-up oftalmologi setelah 2 bulan untuk memeriksa adanya keratopati eksposur dan proptosis. Untuk keratopati eksposur, dilakukan perlindungan kornea dengan obat tetes mata dan salep mata. Jika lagoftalmus berat dan tidak dapat menutup mata secara spontan, pertimbangkan penutupan mata dengan taping pada malam hari, dan pada kasus berat, pertimbangkan tarsorafi sementara.

Manajemen Umum

• Pendengaran: Lakukan pemeriksaan pendengaran secara teratur, pertimbangkan alat bantu dengar bilateral atau implan koklea
• Jantung: Lakukan pemeriksaan jantung secara teratur
• Tidur: Skrining apnea tidur
• Perkembangan: Skrining kelainan muskuloskeletal dan keterlambatan perkembangan

Perhatikan peningkatan tekanan intrakranial dan gangguan saraf optik

Peningkatan tekanan intrakranial merupakan risiko untuk gangguan saraf optik. Pemeriksaan fundus dengan pupil dilatasi secara teratur untuk mendeteksi edema papil saraf optik sangat penting. Waktu operasi kraniofasial harus ditentukan oleh tim multidisiplin dengan mempertimbangkan volume kranial, tekanan intrakranial, dan kondisi umum setiap pasien.

Q Kapan waktu yang tepat untuk melakukan operasi strabismus atau ptosis?

A

Mengenai operasi strabismus, beberapa penelitian menunjukkan bahwa menunggu hingga setelah operasi kraniofasial dapat mengurangi kemungkinan operasi korektif tambahan, sementara pandangan lain menyatakan bahwa manfaat perbaikan penglihatan binokular dari operasi dini lebih besar daripada risiko perubahan anatomi di masa depan, sehingga tidak ada standar yang seragam. Operasi ptosis ditentukan berdasarkan evaluasi fungsi levator palpebra superior (MRD1 dan fungsi levator). Dari sudut pandang pencegahan ambliopia, intervensi dini dianjurkan jika signifikan secara klinis.

6. Fisiopatologi dan Mekanisme Terperinci

Gen TWIST1 mengkode faktor transkripsi bHLH (basic helix-loop-helix) dan memainkan peran penting dalam pembentukan mesenkim kepala.

Haploinsufisiensi merupakan mekanisme patofisiologi utama. Hilangnya fungsi satu alel TWIST1 menyebabkan gangguan kualitatif dan kuantitatif produk protein. Hal ini secara abnormal mempercepat diferensiasi osteoblas pada sutura kranial, menyebabkan penyatuan dini sutura kranial.

Lebih dari 100 mutasi telah diidentifikasi, termasuk mutasi missense, mutasi titik, dan delesi. Keragaman mutasi ini mencerminkan keragaman fenotipe. Delesi TWIST1 (delesi kromosom besar) memiliki frekuensi gangguan intelektual yang lebih tinggi dibandingkan mutasi titik TWIST1, menunjukkan adanya korelasi genotipe-fenotipe.

Mekanisme strabismus: Strabismus tipe V sering terjadi. Disfungsi otot oblique superior ipsilateral dengan sutura koronal yang menyatu berperan, dan agenesis otot ekstraokular juga telah dilaporkan. Elevasi berlebihan pada adduksi diduga disebabkan oleh overaksi otot oblique inferior palsu (kelainan posisi pulley orbita). Model tikus menunjukkan bahwa inaktivasi bersyarat TWIST1 mengganggu arsitektur jaringan otot ekstraokular dan juga menyebabkan kelainan pembentukan tendon origo dan insersi, menunjukkan bahwa strabismus pada pasien mutasi TWIST1 mungkin disebabkan oleh kelainan perkembangan otot ekstraokular itu sendiri.

Mekanisme ptosis: Disebabkan oleh disfungsi atau agenesis otot levator palpebra superior. Tingkat keparahan bervariasi dari kelemahan ringan otot levator hingga tidak adanya otot sama sekali.

Referensi

1. Gallagher ER, Ratisoontorn C, Cunningham ML. Saethre-Chotzen Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2003 May 16 [updated 2019 Jan 24]. PMID: 20301368

2. Whitman MC, Gilette NM, Bell JL, Kim SA, Tischfield M, Engle EC. TWIST1, a gene associated with Saethre-Chotzen syndrome, regulates extraocular muscle organization in mouse. Dev Biol. 2022 Oct;490:126-133. PMID: 35944701

3. Woods RH, Ul-Haq E, Wilkie AOM, Jayamohan J, Richards PG, Johnson D, Lester T, Wall SA. Reoperation for intracranial hypertension in TWIST1-confirmed Saethre-Chotzen syndrome: a 15-year review. Plast Reconstr Surg. 2009 Jun;123(6):1801-1810. PMID: 19483581

4. Kress W, Schropp C, Lieb G, Petersen B, Büsse-Ratzka M, Kunz J, et al. Saethre-Chotzen syndrome caused by TWIST 1 gene mutations: functional differentiation from Muenke coronal synostosis syndrome. Eur J Hum Genet. 2006 Jan;14(1):39-48. PMID: 16251895

5. Ron Y, Dagi LR. The etiology of V pattern strabismus in patients with craniosynostosis. Int Ophthalmol Clin. 2008 Spring;48(2):215-23. PMID: 18427272