Синдром Сетре-Чотцена (Saethre-Chotzen Syndrome; SCS), также называемый акроцефалосиндактилией III типа, представляет собой синдром, характеризующийся черепно-лицевыми аномалиями, а также неврологическими, скелетными и сердечными дефектами. Код по МКБ-10: Q87.0.
Распространенность оценивается как 1 на 25 000–50 000 рождений. Гендерных различий нет, наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. Из-за высокой фенотипической вариабельности реальная распространенность может быть недооценена.
У многих пациентов есть пораженный родитель, но также наблюдаются мутации de novo. Интеллект обычно нормальный, однако сообщалось о легкой и умеренной умственной отсталости, эпилепсии и шизофрении.
QЯвляется ли синдром Сетре-Чотцена наследственным заболеванием?
A
Наследование аутосомно-доминантное; если один из родителей поражен, риск передачи ребенку составляет 50%. Однако также наблюдаются мутации de novo, поэтому заболевание может возникнуть и без семейного анамнеза. Рекомендуется медико-генетическое консультирование.
Поскольку это врожденное заболевание, субъективные симптомы часто замечаются родителями в младенчестве.
Ограничение поля зрения из-за птоза (опущения века) : Верхнее поле зрения блокируется, что может привести к компенсаторному положению головы с поднятым подбородком.
Снижение остроты зрения : Связано с амблиопией (ленивый глаз) или аномалиями рефракции.
Аномальное положение головы при косоглазии : Аномальное положение головы для избежания двоения в глазах.
Птоз : распространенность 59–82% (варьирует в зависимости от исследования). Обусловлен дисфункцией или аплазией мышцы, поднимающей верхнее веко.
Косоглазие : наблюдается более чем у 50%. Часто встречается V-образное косоглазие (увеличение экзотропии при взгляде вверх). Вертикальное косоглазие отмечается примерно в 60% случаев. Часто сопровождается чрезмерным подъемом при приведении (псевдогиперфункция нижней косой мышцы).
Аномалии рефракции и амблиопия : миопия, гиперметропия, астигматизм. Следует обратить внимание на амблиопию, вторичную по отношению к птозу, косоглазию или аномалиям рефракции.
Гипертелоризм : расстояние между внутренними углами глазных щелей ≥ 65% межзрачкового расстояния (телекантус).
Системные признаки
Краниосиностоз : чаще всего поражается венечный шов (74% случаев брахицефалии), что приводит к асимметрии лица.
Аномалия уха : маленькое, низко расположенное ухо, повернутое назад, с выступающей завитковой раковиной. Сочетание кондуктивной, смешанной и сенсоневральной тугоухости.
Скелетные аномалии : кожная синдактилия (особенно между вторыми пальцами), брахидактилия, вальгусная деформация большого пальца стопы.
Лицевые признаки : широкая и низкая переносица (65%), высокий лоб (56%), гипоплазия верхней челюсти.
Другие офтальмологические находки включают паралич взора вверх на один глаз, ротаторный нистагм, отсутствие наружных глазных мышц, заворот нижнего века, стеноз слезного канала, косой разрез глазной щели и эпикантус. Дисфункция верхней косой мышцы может возникать на той же стороне, что и сросшийся венечный шов.
QКакая аномалия глаз наиболее часто встречается при синдроме Сезари-Чотцена?
A
Птоз (опущение верхнего века) наблюдается в 90% случаев и является наиболее частым симптомом. Затем следует косоглазие (более 50%), причем характерно V-образное косоглазие. Эти состояния могут вызывать амблиопию, поэтому важны ранняя офтальмологическая оценка и вмешательство.
Ген-виновник — TWIST1 (7p21.1), идентифицировано более 100 мутаций. Причиной является гаплонедостаточность (потеря функции одной аллели), а типы мутаций разнообразны, включая миссенс- и точковые мутации.
TWIST1 — фактор транскрипции, необходимый для формирования мезенхимы головы. Качественное или количественное нарушение его продукта приводит к преждевременному сращению черепных швов.
Значительное разнообразие мутаций отражает фенотипическую вариабельность. У пациентов с делецией гена TWIST1 частота умственной отсталости выше, чем у пациентов с точковой мутацией.
У нескольких семей пациентов с синдромом Сетре — Чотзена сообщалось о диагнозах болезни Ходжкина, рака яичка и рака носоглотки.
QРазличается ли тяжесть заболевания при делеции и мутации гена TWIST1?
A
Известно, что у пациентов с делецией гена TWIST1 (большая хромосомная потеря) частота умственной отсталости выше по сравнению с пациентами с точковой мутацией TWIST1. Связь между типом мутации и фенотипом сложна, и важна индивидуальная оценка с помощью генетического тестирования и генетического консультирования.
Диагностика начинается со сбора анамнеза и физикального осмотра. Однако не существует единого патогномоничного признака, и постановка окончательного диагноза только на основании клинических особенностей затруднительна.
Генетическое тестирование необходимо для окончательного диагноза, и у большинства пациентов имеется мутация в гене TWIST1. Пациентам с краниосиностозом, синдактилией и клинодактилией следует провести полное генетическое обследование. Если таргетное молекулярное тестирование в норме и не соответствует клиническим данным, рассмотрите кариотипирование.
Пренатальная диагностика: УЗИ доступно с 19 недели (оценка неправильной формы черепа плода), но не позволяет поставить окончательный диагноз. При семейном анамнезе или подозрительных находках предложите генетическое тестирование.
Визуализация: МРТ орбиты (T2 fast spin-echo, прямые корональные срезы) визуализирует наружные глазные мышцы для планирования операции. При подозрении на повышение внутричерепного давления также выполняется МРТ головного мозга.
Офтальмологическое обследование: сенсомоторные тесты, исследование косоглазия в первичной позиции (подтверждение V-образного косоглазия), измерение MRD1 и функции леватора, офтальмоскопия с расширенным зрачком (проверка отека диска зрительного нерва).
При постановке диагноза: провести первое комплексное обследование
До и после краниофациальной хирургии: офтальмологическое обследование на каждом этапе
До 7–9 лет: каждые полгода
До подросткового возраста: ежегодно
Параметры оценки включают косоглазие, амблиопию, аномалии рефракции, кератопатию, оптическую нейропатию, непроходимость носослезного протока, отек диска зрительного нерва и птоз. Осмотр глазного дна с расширением зрачка необходим из-за высокой распространенности повышенного внутричерепного давления.
Профилактика амблиопии : Дети с клинически значимым птозом или косоглазием должны получать раннее лечение с помощью окклюзии или хирургического вмешательства.
Сроки проведения операции по косоглазию рассматриваются с двух точек зрения. Согласно одним исследованиям, ожидание до краниофациальной операции снижает вероятность дополнительной коррекции, в то время как другие утверждают, что улучшение бинокулярного зрения при ранней операции может перевесить риск будущих анатомических изменений. Требуется индивидуальный подход.
Птоз : обусловлен дисфункцией/недостаточностью мышцы, поднимающей верхнее веко, поэтому оценка функции (MRD1, функция леватора) важна для определения показаний к хирургическому лечению.
Расширение черепа : проводится в возрасте 9–12 месяцев. Устраняет внутричерепную гипертензию и обеспечивает рост мозга.
Управление дыхательными путями и питанием : коррекция нарушений орального питания из-за лицевых аномалий с момента рождения.
Детство и старше
Закрытие полнослойных дефектов черепа : операция до 3–4 лет.
Коррекция гипоплазии средней зоны лица : проводится в позднем детстве или раннем подростковом возрасте.
Дополнительное увеличение объема черепа : проводится при необходимости дальнейшего увеличения объема черепа.
После операции через 2 месяца проводится офтальмологическое наблюдение для проверки наличия экспозиционной кератопатии и экзофтальма. При экспозиционной кератопатии проводится защита роговицы с помощью глазных капель и мазей. При выраженном лагофтальме с невозможностью самостоятельного закрытия век рассматривается ночное заклеивание век, а в тяжелых случаях рассматривается временная тарзорафия.
Слух : Регулярно проводить проверку слуха, рассмотреть двусторонние слуховые аппараты или кохлеарную имплантацию
Сердце : Регулярное обследование сердца
Сон : Скрининг на апноэ во сне
Развитие : Скрининг на скелетно-мышечные аномалии и задержки развития
QКогда лучше проводить операцию по исправлению косоглазия или птоза века?
A
Что касается хирургии косоглазия, некоторые исследования показывают, что риск дополнительной корригирующей операции ниже, если подождать до черепно-лицевой операции, в то время как другие считают, что преимущество улучшения бинокулярного зрения при ранней операции перевешивает риск будущих анатомических изменений; единого стандарта не существует. Операция по поводу птоза проводится на основе функциональной оценки мышцы, поднимающей верхнее веко (MRD1 и функция леватора). С точки зрения профилактики амблиопии при клинически значимых случаях рекомендуется раннее вмешательство.
Ген TWIST1 кодирует транскрипционный фактор bHLH (basic helix-loop-helix) и играет незаменимую роль в формировании мезенхимы головы.
Гаплонедостаточность является основным патогенетическим механизмом. Потеря функции одного аллеля TWIST1 приводит к качественному и количественному нарушению белкового продукта. Это аномально ускоряет дифференцировку остеобластов в области черепных швов, вызывая преждевременное сращение черепных швов.
Идентифицировано более 100 мутаций, включая миссенс-мутации, точковые мутации и делеции. Это разнообразие мутаций отражает фенотипическое разнообразие. Делеции TWIST1 (крупные хромосомные делеции) связаны с более высокой частотой умственной отсталости по сравнению с точковыми мутациями TWIST1, что указывает на корреляцию генотип-фенотип.
Механизм косоглазия: Часто встречается V-образное косоглазие. Вовлечена дисфункция верхней косой мышцы на стороне сросшегося венечного шва, также сообщается об аплазии (agenesis) экстраокулярных мышц. Чрезмерное поднятие при приведении считается следствием псевдогиперфункции нижней косой мышцы (аномалия положения орбитального блока). На мышиных моделях было показано, что условная инактивация TWIST1 нарушает тканевую архитектуру экстраокулярных мышц и вызывает аномалии сухожилий в местах прикрепления и начала, что позволяет предположить, что косоглазие у пациентов с мутациями TWIST1 может быть обусловлено аномалией развития самих экстраокулярных мышц.
Механизм птоза: обусловлен дисфункцией или агенезией мышцы, поднимающей верхнее веко. Степень тяжести варьирует от простой слабости леватора до полного отсутствия мышцы.
Gallagher ER, Ratisoontorn C, Cunningham ML. Saethre-Chotzen Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 2003 May 16 [updated 2019 Jan 24]. PMID: 20301368
Whitman MC, Gilette NM, Bell JL, Kim SA, Tischfield M, Engle EC. TWIST1, a gene associated with Saethre-Chotzen syndrome, regulates extraocular muscle organization in mouse. Dev Biol. 2022 Oct;490:126-133. PMID: 35944701
Woods RH, Ul-Haq E, Wilkie AOM, Jayamohan J, Richards PG, Johnson D, Lester T, Wall SA. Reoperation for intracranial hypertension in TWIST1-confirmed Saethre-Chotzen syndrome: a 15-year review. Plast Reconstr Surg. 2009 Jun;123(6):1801-1810. PMID: 19483581
Kress W, Schropp C, Lieb G, Petersen B, Büsse-Ratzka M, Kunz J, et al. Saethre-Chotzen syndrome caused by TWIST 1 gene mutations: functional differentiation from Muenke coronal synostosis syndrome. Eur J Hum Genet. 2006 Jan;14(1):39-48. PMID: 16251895
Ron Y, Dagi LR. The etiology of V pattern strabismus in patients with craniosynostosis. Int Ophthalmol Clin. 2008 Spring;48(2):215-23. PMID: 18427272
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
