Синдромы врожденной черепной дизиннервации (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) — это группа врожденных и непрогрессирующих заболеваний, проявляющихся паралитическим косоглазием вследствие аномальной иннервации (дизиннервации) наружных глазных мышц. В 1879 году Хойк (Heuk) впервые выделил группу врожденных аномалий движения глаз, а в 2002 году Европейский нервно-мышечный центр (European Neuromuscular Centre) утвердил название «CCDD».
CCDDs классифицируются в зависимости от пораженного черепного нерва и проявляются как изолированное нарушение движения глаз или как часть синдрома с другими неврологическими и не неврологическими признаками в зависимости от генной мутации 1). Основные включенные заболевания следующие.
Каждое заболевание имеет свой уникальный паттерн содружественных движений и характерную клиническую картину.
К ним относятся феномен Маркуса Ганна (челюстно-мигательный рефлекс), синдром Мебиуса, синдром Дуэйна и врожденный фиброз наружных глазных мышц (CFEOM). Синдром Дуэйна встречается наиболее часто, примерно у 1 из 1000 человек1).
Поскольку CCDDs являются врожденными, пациенты редко осознают аномалию. Часто они обнаруживаются членами семьи или медицинскими работниками.
Каждое заболевание имеет характерную клиническую картину.
MGJWS
Подъем века при стимуляции тройничного нерва: При улыбке, жевании, сосании или открывании рта происходит временный подъем ипсилатерального верхнего века.
Момент обнаружения: Часто впервые замечается во время кормления грудью.
Односторонний или двусторонний: Чаще односторонний.
Сопутствующая амблиопия: В 30–60% случаев наблюдается амблиопия, требующая лечения.
Синдром Мебиуса
Паралич отводящего и лицевого нервов : Наиболее часто поражаются отводящий нерв (CN VI) и лицевой нерв (CN VII).
Опущение лица : Помимо ограничения бокового взгляда, наблюдается паралич мимических мышц, включая лоб и брови.
Вертикальные движения глаз сохранены : Преобладает ограничение горизонтальных движений1).
Сопутствующие аномалии : Может сопровождаться аномалией Поланда, аномалиями конечностей, задержкой развития и нарушением глотания.
DRS
Ограничение отведения и ретракция глазного яблока: Ретракция глазного яблока и сужение глазной щели при приведении являются общими признаками.
I тип (наиболее частый): Преимущественно ограничение отведения. II тип характеризуется ограничением приведения, III тип — ограничением как приведения, так и отведения.
Чаще односторонний: Более 80% случаев односторонние, чаще поражается левый глаз.
Компенсаторное положение головы: Часто наблюдается поворот головы1).
CFEOM
Двусторонний паралич глазных мышц: Непрогрессирующее двустороннее нарушение движений глаз с птозом или без него.
Нарушение вертикального взора: преобладают вертикальные нарушения, горизонтальные нарушения также наблюдаются в различной степени.
Компенсаторное поднятие челюсти: принятие аномального положения головы для обеспечения зрительной оси.
Данные МРТ: выраженная гипоплазия верхней прямой мышцы и мышцы, поднимающей верхнее веко, гипоплазия и аномалии хода глазодвигательных нервов в орбите1).
При синдроме Дуэйна (DRS) нижняя ветвь глазодвигательного нерва аберрантно иннервирует латеральную прямую мышцу, что приводит к одновременному сокращению медиальной и латеральной прямых мышц и ретракции глазного яблока. МРТ подтверждает гипоплазию или отсутствие отводящего нерва (CN6) и иннервацию латеральной прямой мышцы глазодвигательным нервом (CN3)1).
Этиология CCDDs подразделяется на два основных механизма в процессе развития черепных нервов1).
Специфическая аномалия нейронов
PHOX2A : гомозиготная мутация с потерей функции → CFEOM2 (врожденное отсутствие двигательных ядер III и IV черепных нервов)
HOXA1 : гомозиготная мутация с потерей функции → двусторонний DRS + нейросенсорная тугоухость + паралич лицевого нерва + центральная гиповентиляция + сосудистые мальформации + умственная отсталость
SALL4 : гаплонедостаточность → синдром Дуэйна-радиальной косорукости (DRS + аномалии верхних конечностей, аутосомно-доминантный)
MAFB : гетерозиготная мутация с потерей функции → изолированный DRS. Доминантно-негативная мутация → DRS + нарушение слуха
Аномалия роста и наведения аксонов
KIF21A : гетерозиготная миссенс-мутация → CFEOM1 (моторный белок семейства кинезинов-4)
TUBB3 : миссенс-мутация → CFEOM3 (нейрон-специфичный β-тубулин)
CHN1 : гетерозиготная мутация → DRS (α2-химерин). Часто двусторонний DRS.
ROBO3 : гомозиготная мутация → HGPPS (горизонтальный паралич взора + прогрессирующий сколиоз). Препятствует срединному перекресту комиссуральных аксонов
Тип наследования в большинстве случаев аутосомный, но встречаются и спорадические случаи.
Другие связанные гены, такие как TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6 и CDH2 (N-кадгерин), участвуют в различных фенотипах CCDD 1).
Аутосомное наследование встречается часто, но также много спорадических случаев. Синдром Дуэйна в 90% случаев является спорадическим. При синдроме Мебиуса также предполагается роль внутриутробных сосудистых нарушений.
Первоочередной задачей является исключение серьезных причин, таких как неонатальный инсульт или опухоль. Диагноз CCDDs основывается на характерных клинических признаках, включая содружественные движения, ретракцию глазного яблока и сужение глазной щели.
Проводится панельное тестирование генов-причин в соответствии с фенотипом CCDD.
Основные дифференциальные диагнозы приведены ниже.
| Дифференциальное заболевание | Точка дифференциации |
|---|---|
| Неонатальный инсульт | Острое начало, данные визуализации |
| Синдром CHARGE | Сочетание множественных пороков развития |
| Врожденный паралич черепных нервов | Наличие или отсутствие прогрессирования |
| Опухоль новорожденного | Данные визуализации, прогрессирующие |
Общим принципом ведения всех CCDDs является раннее выявление амблиопии и коррекция связанных клинических симптомов.
При всех CCDDs амблиопия является важным осложнением. При феномене Маркуса Ганна (челюстно-мигательный рефлекс) в 30–60% случаев наблюдается амблиопия, требующая лечения. Поскольку причиной амблиопии является зрительная депривация из-за аномалии положения глаз или птоза, ключевое значение имеют раннее выявление и коррекция рефракции.
Сущность CCDDs заключается в аномальной иннервации (дисиннервации) наружных глазных мышц на ранних этапах развития. Идентификация генов-причин показала, что в основе патологии лежат неправильное развитие черепных мотонейронов и вторичный фиброз неиннервированных мышц1).
Мутации с потерей функции факторов транскрипции, необходимых для паттернирования ствола мозга, приводят к тому, что определенные мотонейроны не формируются1).
Мотонейроны формируются, но аксоны не достигают целевой мышцы правильно 1).
Соответствие между генами-причинами и фенотипами заболевания показано ниже.
| Ген | Фенотип |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (часто двусторонний) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Врожденный птоз/DRS |
При отсутствии одного нерва его нормальная мышца-мишень привлекает другие мотонейроны. Сообщалось о случаях, когда при полной аномалии хода ЧН3 ЧН6 проецируется на нормальную мышцу-мишень ЧН3 1).
При вскрытии случаев CFEOM1 с мутацией KIF21A подтвержден дефицит верхней ветви ЧН3 и мотонейронов 1). Кроме того, у мышей с нокаутом COL25A1 пучки двигательных аксонов достигают мышцы-мишени, но не проникают в мышечные пучки 1).
Первоначально считалось миогенным заболеванием, но идентификация причинных генов, таких как KIF21A и TUBB3, показала, что это первичное неврологическое заболевание1). Фиброз наружных глазных мышц является вторичным изменением вследствие отсутствия иннервации.
О сигналах, направляющих аксоны к цели, остается много неясного, и проводятся следующие исследования.
Сообщается о синдроме нарушения нервного развития, вызванном мутацией CDH2 (N-кадгерин). Он проявляется разнообразными фенотипами, включая умственную отсталость, агенезию/гипоплазию мозолистого тела и DRS1).
В ходе CN3 участвует сигнализация CXCR4/CXCL12, и сообщается, что потеря ACKR3 (CXCR7, рецептор-мусорщик CXCR4) приводит к аномалиям хода CN3 в глазнице1).
Существует ростро-каудальное различие во времени развития аксонов CN3. Ростральная субпопуляция рождается первой и формирует нижнюю ветвь, тогда как каудальная субпопуляция рождается позже и формирует верхнюю ветвь, пересекающую среднюю линию. Показано, что каудальная субпопуляция более чувствительна к мутациям, вызывающим CCDD1).
В исследованиях на модельных мышах с отсутствием наружных глазных мышц наблюдалась правильная ориентация аксонов до конечных ветвей. Это позволяет предположить, что наведение осуществляется мезенхимальными сигналами, взаимодействиями аксон-аксон и клеточно-автономными процессами, но также было выяснено, что мышечные сигналы важны для формирования конечных ветвей.
