اضطرابات التعصيب القحفي الخلقية (CCDDs) هي مجموعة من الأمراض الخلقية غير التقدمية التي تسبب الحول الشللي بسبب التعصيب غير الطبيعي للعضلات خارج العين. في عام 1879، حدد هيوك مجموعة من حركات العين الخلقية غير الطبيعية لأول مرة، وفي عام 2002، وضع المركز الأوروبي للأعصاب والعضلات اسم “CCDD”.
تُصنف متلازمات الشذوذ العصبي القحفي الخلقي (CCDDs) بناءً على العصب القحفي المصاب، وتظهر كاضطراب حركي عيني معزول أو كجزء من متلازمة تشمل سمات عصبية وغير عصبية أخرى وفقًا للطفرة الجينية 1). الأمراض الرئيسية المشمولة هي كما يلي.
كل مرض له نمط حركة مشترك فريد ويقدم صورة سريرية مميزة.
تشمل ظاهرة ماركوس غان الجفنية الفكية، ومتلازمة موبيوس، ومتلازمة دوان، والتليف الخلقي للعضلات خارج العين (CFEOM). متلازمة دوان هي الأكثر شيوعًا، حيث تحدث لدى حوالي 1 من كل 1000 شخص 1).
نظرًا لأن CCDDs خلقية، نادرًا ما يدرك المرضى أنفسهم وجود خلل. غالبًا ما يتم اكتشافها من قبل الأسرة أو العاملين في المجال الطبي.
تظهر صورة سريرية مميزة لكل مرض.
متلازمة ماركوس غان للوميض الفكي
رفع الجفن الناتج عن تحفيز العصب ثلاثي التوائم: يحدث رفع مؤقت للجفن العلوي في نفس الجانب عند الابتسام أو المضغ أو المص أو فتح الفم.
اكتشاف الحالة: غالبًا ما يُلاحظ لأول مرة أثناء الرضاعة.
أحادي أو ثنائي الجانب: غالبًا ما يكون أحادي الجانب.
وجود الحول المصاحب: يُلاحظ وجود حول يحتاج إلى علاج في 30-60% من الحالات.
متلازمة موبيوس
شلل العصب المبعد والوجهي: العصب المبعد (CN VI) والعصب الوجهي (CN VII) هما الأكثر تأثرًا.
تدلي الوجه: بالإضافة إلى محدودية النظر الجانبي، يوجد شلل في عضلات الوجه بما في ذلك الجبهة والحاجبين.
حركة العين العمودية محفوظة: يكون التقييد في الحركة الأفقية هو السائد1).
تشوهات مصاحبة: قد تصاحبها متلازمة بولندا، تشوهات الأطراف، تأخر النمو، وعسر البلع.
متلازمة دوان
تقييد الإبعاد وتراجع العين: تراجع العين وتضيق الشق الجفني أثناء التقريب هما من النتائج الشائعة.
النوع الأول (الأكثر شيوعًا): تقييد الإبعاد هو السائد. النوع الثاني يظهر تقييد التقريب، والنوع الثالث يظهر تقييد كل من التقريب والإبعاد.
غالبًا ما يكون أحادي العين: أكثر من 80% تكون أحادية العين، وتكون أكثر شيوعًا في العين اليسرى.
وضعية الرأس التعويضية: غالبًا ما يتخذ المرضى وضعية دوران الرأس1).
CFEOM
شلل عضلات العين الثنائي: هو اضطراب حركة عين ثنائي غير تقدمي قد يصاحبه أو لا يصاحبه تدلي الجفن.
اضطراب النظر العمودي: غالبًا ما يكون الاضطراب في الاتجاه العمودي، ويُلاحظ أيضًا اضطراب في الاتجاه الأفقي بدرجات متفاوتة.
رفع الذقن التعويضي: اتخاذ وضعية غير طبيعية للرأس لضمان المحور البصري.
نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي: نقص تنسج واضح في العضلة المستقيمة العلوية والعضلة الرافعة للجفن العلوي، ونقص تنسج ومسار غير طبيعي للأعصاب الحركية داخل الحجاج1).
في متلازمة دوان، يؤدي الانحراف الفرعي للعصب المحرك للعين إلى العضلة المستقيمة الوحشية إلى تقلص متزامن للعضلتين المستقيمة الإنسية والوحشية، مما يسبب تراجع العين. يُؤكد التصوير بالرنين المغناطيسي نقص تنسج أو غياب العصب القحفي السادس، وتعصيب العضلة المستقيمة الوحشية بواسطة العصب القحفي الثالث1).
تنقسم مسببات اضطرابات التعصيب القحفي الخلقية إلى آليتين رئيسيتين في تطور الأعصاب القحفية1).
شذوذ الخلايا العصبية المحددة
PHOX2A: طفرة فقدان متماثلة → CFEOM2 (نقص خلقي في الأعصاب القحفية الثالث والرابع والنوى الحركية)
HOXA1: طفرة فقدان متماثلة → متلازمة دوان الثنائية + فقدان السمع الحسي العصبي + ضعف العصب الوجهي + نقص التهوية المركزي + تشوهات الأوعية الدموية + إعاقة ذهنية
SALL4: نقص الجرعة → متلازمة دوان الكعبري (DRS + تشوهات الأطراف العلوية، وراثة جسمية سائدة)
MAFB: طفرة فقدان متغايرة → DRS معزولة. طفرة سلبية سائدة → DRS + ضعف السمع
شذوذ نمو المحور العصبي وتوجيهه
KIF21A: طفرة مغلطة متغايرة الزيجوت → CFEOM1 (بروتين حركي لعائلة كينيسين-4)
TUBB3: طفرة مغلطة → CFEOM3 (بيتا-توبيولين خاص بالأعصاب)
CHN1: طفرة متغايرة الزيجوت → DRS (ألفا2-كيميرين). غالبًا ما يكون DRS ثنائي الجانب
ROBO3: طفرة متماثلة الزيجوت → HGPPS (شلل النظر الأفقي + جنف تقدمي). يمنع عبور المحاور الترابطية في خط الوسط
معظم الحالات وراثية جسمية، ولكن توجد حالات متفرقة أيضًا.
تشمل الجينات الأخرى ذات الصلة TUBB2B وECEL-1 وACKR3 وCOL25A1 وTUBB6 وCDH2 (N-cadherin) التي تشارك في أنماط ظاهرية مختلفة لـ CCDD 1).
غالبًا ما يكون الوراثة الجسدية السائدة، ولكن هناك أيضًا حالات متفرقة. متلازمة دوان تكون متفرقة في 90% من الحالات. متلازمة موبيوس قد تشير إلى تورط اضطراب وعائي داخل الرحم.
استبعاد الأسباب الخطيرة مثل السكتة الدماغية الوليدية والأورام هو الأولوية. يعتمد تشخيص CCDDs على العلامات السريرية المميزة مثل أنماط الحركة المشتركة، تراجع العين، وتضيق الشق الجفني.
يتم إجراء فحص لوحة الجينات المسببة وفقًا للنمط الظاهري لاضطراب الحركة العينية الخلقي.
فيما يلي التشخيصات التفريقية الرئيسية.
| المرض التفريقي | نقاط التفريق |
|---|---|
| سكتة دماغية حديثي الولادة | بداية حادة، نتائج التصوير |
| متلازمة CHARGE | تشوهات متعددة مصاحبة |
| شلل الأعصاب القحفية الخلقي | وجود تقدمية |
| ورم حديثي الولادة | نتائج التصوير، تقدمي |
مبدأ الإدارة المشترك لجميع اضطرابات الحركة العينية الخلقية هو الكشف المبكر عن الحول وضعف البصر وتصحيح الأعراض السريرية المرتبطة.
الحول هو أحد المضاعفات الهامة في جميع اضطرابات تقلص العضلات الخلقية. في ظاهرة ماركوس غان، يحدث الحول الذي يحتاج إلى علاج في 30-60% من الحالات. نظرًا لأن الوضع غير الطبيعي للعين أو تدلي الجفن يسبب انسدادًا بصريًا يؤدي إلى الحول، فإن الكشف المبكر وتصحيح الانكسار هما المفتاح.
جوهر CCDDs هو التعصيب غير الطبيعي (dysinnervation) للعضلات خارج العين في المراحل المبكرة من التطور. من خلال تحديد الجينات المسببة، أصبح من الواضح أن التطور غير المناسب للعصبونات الحركية القحفية والتليف الثانوي للعضلات غير المعصبة هما محور الحالة المرضية 1).
تؤدي الطفرات المسببة لفقدان الوظيفة في عوامل النسخ اللازمة لنمذجة جذع الدماغ إلى عدم تكوين عصبونات حركية معينة 1).
تتشكل الخلايا العصبية الحركية، لكن المحاور العصبية لا تصل بشكل صحيح إلى العضلات المستهدفة1).
فيما يلي توافق الجينات المسببة مع الأنماط الظاهرية للمرض.
| الجين | النمط الظاهري |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (غالبًا ثنائي الجانب) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | تدلي الجفن الخلقي/متلازمة دوان |
عند فقدان عصب واحد، يجذب العصب الهدف الطبيعي الخلايا العصبية الحركية الأخرى. وقد تم الإبلاغ عن حالات حيث يُسقط العصب القحفي السادس على العضلة الهدف الطبيعية للعصب القحفي الثالث عندما يكون مسار العصب القحفي الثالث غير طبيعي تمامًا 1).
في تشريح حالة CFEOM1 مع طفرة KIF21A، تم تأكيد فقدان الفرع العلوي للعصب القحفي الثالث والخلايا العصبية الحركية 1). بالإضافة إلى ذلك، في الفئران المعدومة جين COL25A1، تصل حزم المحاور الحركية إلى العضلة الهدف ولكنها تفشل في التمدد داخل الحزمة العضلية 1).
كان يُعتقد في البداية أنه مرض عضلي، ولكن تحديد الجينات المسببة مثل KIF21A وTUBB3 أظهر أنه مرض عصبي أولي 1). تليف العضلات خارج العين هو تغير ثانوي نتيجة نقص التعصيب.
لا تزال هناك العديد من النقاط غير الواضحة حول الإشارات التي توجه المحاور العصبية إلى أهدافها، ويجري تطوير الدراسات التالية.
تم الإبلاغ عن متلازمة تطور عصبي ناتجة عن طفرة في CDH2 (N-cadherin). وتظهر أنماطًا ظاهرية متنوعة تشمل الإعاقة الذهنية، ونقص/تخلف الجسم الثفني، ومتلازمة الانكماش الدوراني المزدوج 1).
تشارك إشارات CXCR4/CXCL12 في مسار العصب القحفي الثالث، وقد تم الإبلاغ عن أن فقدان ACKR3 (مستقبل كاسح لـ CXCR4) يؤدي إلى شذوذ في مسار العصب القحفي الثالث داخل الحجاج 1).
هناك اختلاف في التوقيت التطوري للمحاور العصبية للعصب القحفي الثالث على طول المحور الأمامي الخلفي. تتشكل المجموعة الفرعية الأمامية أولاً لتشكل الفرع السفلي، بينما تتشكل المجموعة الخلفية لاحقًا لتشكل الفرع العلوي وتعبر خط الوسط. وقد تبين أن المجموعة الفرعية الخلفية أكثر حساسية للطفرات المسببة لمتلازمة الانكماش الدوراني المزدوج الخلقي 1).
في دراسة على الفئران النموذجية التي تفتقر إلى العضلات خارج العين، لوحظ اتجاه مناسب للمحاور العصبية حتى الفروع الطرفية. يشير هذا إلى أن التوجيه يتم بواسطة إشارات اللحمة المتوسطة، والتفاعلات بين المحاور، والعمليات الخلوية الذاتية، ولكن تبين أيضًا أن الإشارات المشتقة من العضلات مهمة لتكوين الفروع الطرفية.
