Les syndromes de dysinnervation crânienne congénitale (congenital cranial dysinnervation disorders ; CCDDs) sont un groupe de maladies congénitales et non progressives qui se manifestent par un strabisme paralytique dû à une dysinnervation des muscles extra-oculaires. En 1879, Heuk a identifié pour la première fois un groupe d’anomalies congénitales des mouvements oculaires, et en 2002, le Centre neuromusculaire européen (European Neuromuscular Centre) a établi le nom de « CCDD ».
Les CCDDs sont classés en fonction du nerf crânien affecté et se présentent comme un trouble oculomoteur isolé ou dans le cadre d’un syndrome associant d’autres caractéristiques neurologiques et non neurologiques selon la mutation génétique 1). Les principales maladies incluses sont les suivantes.
Chaque maladie présente un schéma de synkinésie unique et un tableau clinique caractéristique.
Elles comprennent le phénomène de Marcus Gunn (clignement mandibulo-palpébral), le syndrome de Möbius, le syndrome de Duane et la fibrose congénitale des muscles extra-oculaires (CFEOM). Le syndrome de Duane est le plus fréquent, touchant environ 1 personne sur 1 0001).
Les CCDDs étant congénitaux, les patients sont rarement conscients de l’anomalie. Ils sont souvent découverts par la famille ou les professionnels de santé.
Chaque maladie présente un tableau clinique caractéristique.
MGJWS
Élévation palpébrale par stimulation du trijumeau : Lors d’actions comme sourire, mâcher, sucer ou ouvrir la bouche, la paupière supérieure homolatérale s’élève transitoirement.
Moment de la découverte : Souvent remarqué pour la première fois pendant l’allaitement.
Unilatéral ou bilatéral : Le plus souvent unilatéral.
Amblyopie associée : Une amblyopie nécessitant un traitement est observée dans 30 à 60 % des cas.
Syndrome de Möbius
Paralysie des nerfs abducens et facial : Les nerfs abducens (CN VI) et facial (CN VII) sont les plus fréquemment touchés.
Affaissement du visage : En plus de la limitation du regard latéral, on observe une paralysie des muscles faciaux, y compris le front et les sourcils.
Mouvements oculaires verticaux préservés : La limitation des mouvements horizontaux est prédominante1).
Anomalies associées : Peut s’accompagner d’anomalie de Poland, d’anomalies des membres, de retard de développement et de troubles de la déglutition.
DRS
Limitation de l’abduction et rétraction du globe : La rétraction du globe et le rétrécissement de la fente palpébrale lors de l’adduction sont des signes communs.
Type I (le plus fréquent) : Limitation prédominante de l’abduction. Le type II présente une limitation de l’adduction, le type III une limitation à la fois de l’adduction et de l’abduction.
Souvent unilatéral : Plus de 80 % des cas sont unilatéraux, avec une prédominance pour l’œil gauche.
Tête compensatrice : Une rotation de la tête est fréquente1).
CFEOM
Paralysie oculomotrice bilatérale : Trouble non progressif du mouvement oculaire bilatéral, avec ou sans ptosis.
Trouble de la verticalité du regard : prédominance des troubles verticaux, avec des troubles horizontaux à des degrés variables.
Élévation compensatrice de la mâchoire : adoption d’une position anormale de la tête pour maintenir l’axe visuel.
Imagerie par résonance magnétique (IRM) : hypoplasie marquée du muscle droit supérieur et du muscle releveur de la paupière supérieure, hypoplasie et anomalie de trajet des nerfs moteurs intra-orbitaires1).
Dans le syndrome de Duane (DRS), la branche inférieure du nerf oculomoteur innerve de manière aberrante le muscle droit latéral, provoquant une contraction simultanée des muscles droits médial et latéral, entraînant une rétraction du globe oculaire. L’IRM confirme une hypoplasie ou une absence du nerf crânien VI (CN6) et une innervation du muscle droit latéral par le nerf crânien III (CN3)1).
L’étiologie des CCDDs se divise en deux grands mécanismes au cours du développement des nerfs crâniens1).
Anomalie spécifique des neurones
PHOX2A : mutation homozygote perte de fonction → CFEOM2 (déficit congénital des noyaux moteurs des nerfs crâniens III et IV)
HOXA1 : mutation homozygote perte de fonction → DRS bilatéral + surdité neurosensorielle + paralysie faciale + hypoventilation centrale + malformations vasculaires + déficience intellectuelle
SALL4 : haploinsuffisance → syndrome de Duane-radial ray (DRS + malformations des membres supérieurs, autosomique dominant)
MAFB : mutation hétérozygote perte de fonction → DRS isolé. Mutation dominante négative → DRS + trouble auditif
Anomalie de la croissance et du guidage axonaux
KIF21A : mutation faux-sens hétérozygote → CFEOM1 (protéine motrice de la famille des kinésines-4)
TUBB3 : mutation faux-sens → CFEOM3 (β-tubuline spécifique des neurones)
CHN1 : mutation hétérozygote → DRS (α2-chimérine). Souvent bilatéral.
ROBO3 : mutation homozygote → HGPPS (paralysie du regard horizontal + scoliose progressive). Empêche le croisement médian des axones commissuraux
Le mode de transmission est principalement autosomique, mais des cas sporadiques existent également.
D’autres gènes associés, tels que TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6 et CDH2 (N-cadhérine), sont impliqués dans divers phénotypes de CCDD 1).
La transmission autosomique dominante est fréquente, mais les cas sporadiques sont également nombreux. Le syndrome de Duane est sporadique dans 90% des cas. Dans le syndrome de Moebius, une implication vasculaire intra-utérine est également suggérée.
L’exclusion des causes graves telles que l’accident vasculaire cérébral néonatal ou une tumeur est prioritaire. Le diagnostic des CCDDs repose sur des signes cliniques caractéristiques tels que les mouvements de synergie, la rétraction oculaire et le rétrécissement de la fente palpébrale.
Un test par panel des gènes responsables en fonction du phénotype CCDD est réalisé.
Les principaux diagnostics différentiels sont présentés ci-dessous.
| Maladie différentielle | Point clé du diagnostic différentiel |
|---|---|
| Accident vasculaire cérébral néonatal | Apparition aiguë, imagerie |
| Syndrome CHARGE | Association de malformations multiples |
| Paralysie congénitale des nerfs crâniens | Présence ou absence de progression |
| Tumeur néonatale | Imagerie, progressive |
Le principe de prise en charge commun à tous les CCDDs est la détection précoce de l’amblyopie et la correction des symptômes cliniques associés.
Dans tous les CCDDs, l’amblyopie est une complication importante. Dans le phénomène de clignement mandibulaire de Marcus Gunn, une amblyopie nécessitant un traitement est observée dans 30 à 60 % des cas. La privation visuelle due à une anomalie de la position des yeux ou à un ptosis étant la cause de l’amblyopie, un dépistage précoce et une correction réfractive sont essentiels.
L’essence des CCDDs est une dysinnervation anormale des muscles extra-oculaires au début du développement. L’identification des gènes responsables a révélé que le développement inapproprié des motoneurones crâniens et la fibrose secondaire des muscles non innervés sont au cœur de la pathologie1).
Les mutations avec perte de fonction des facteurs de transcription nécessaires au patterning du tronc cérébral empêchent la formation de certains motoneurones1).
Les motoneurones se forment, mais les axones n’atteignent pas correctement le muscle cible 1).
La correspondance entre les gènes responsables et les phénotypes de la maladie est présentée ci-dessous.
| Gène | Phénotype |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (souvent bilatéral) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Ptose congénitale/DRS |
Lorsqu’un nerf est déficient, son muscle cible normal attire d’autres motoneurones. Des cas où le nerf crânien VI innerve le muscle cible normal du nerf crânien III en cas d’anomalie complète du trajet du nerf crânien III ont été rapportés 1).
Dans l’autopsie de cas de CFEOM1 avec mutation de KIF21A, une déficience de la branche supérieure du nerf crânien III et des motoneurones a été confirmée 1). De plus, chez les souris KO pour COL25A1, les faisceaux d’axones moteurs atteignent le muscle cible mais échouent à s’étendre dans les faisceaux musculaires 1).
Initialement considérée comme une maladie myogène, l’identification des gènes responsables tels que KIF21A et TUBB3 a révélé qu’il s’agit d’une maladie neurologique primaire1). La fibrose des muscles extra-oculaires est une modification secondaire due à l’absence d’innervation.
De nombreux points restent flous concernant les signaux guidant les axones vers leur cible, et les recherches suivantes sont en cours.
Un syndrome de neurodéveloppement dû à une mutation de CDH2 (N-cadhérine) a été rapporté. Il se manifeste par un large éventail de phénotypes incluant une déficience intellectuelle, une agénésie/hypoplasie du corps calleux et un DRS1).
La signalisation CXCR4/CXCL12 est impliquée dans le trajet du CN3, et il a été rapporté que la perte d’ACKR3 (CXCR7, récepteur scavenger de CXCR4) entraîne des anomalies du trajet du CN3 dans l’orbite1).
Il existe une différence rostro-caudale dans le calendrier de développement des axones du CN3. La sous-population rostrale naît en premier et forme la branche inférieure, tandis que la sous-population caudale naît plus tard et forme la branche supérieure avec décussation médiane. Il a été montré que la sous-population caudale est plus sensible aux mutations causant le CCDD1).
Dans des études sur des modèles murins dépourvus de muscles extra-oculaires, une orientation axonale appropriée a été observée jusqu’aux branches terminales. Cela suggère que le guidage est assuré par des signaux mésenchymateux, des interactions axone-axone et des processus autonomes cellulaires, mais il a également été démontré que les signaux dérivés des muscles sont importants pour la formation des branches terminales.
