Syndrome de Moebius

Points clés en un coup d’œil

Le syndrome de Möbius est une maladie rare non progressive due à une atteinte congénitale des 6e et 7e nerfs crâniens.
Les principales caractéristiques sont un faciès figé (incapacité à faire des expressions) et une paralysie bilatérale des mouvements oculaires horizontaux.
Les mouvements oculaires verticaux sont préservés.
L’incidence est estimée à 1 pour 50 000 à 500 000 naissances, sans différence de sexe.
Il n’existe pas de traitement curatif ; le traitement est symptomatique en fonction des symptômes.
La transplantation du muscle gracile (gracilis muscle transfer) peut parfois restaurer les expressions faciales comme le sourire.
Une approche pluridisciplinaire (ophtalmologie, chirurgie plastique, dentisterie, psychologie) est nécessaire.

1. Qu’est-ce que le syndrome de Möbius ?

Le syndrome de Möbius est une maladie congénitale rare caractérisée par une paralysie faciale non progressive et une paralysie des mouvements oculaires horizontaux, due à une atteinte congénitale des 6e nerf crânien (nerf abducens, CN6) et 7e nerf crânien (nerf facial, CN7). Il est classé parmi les syndromes de dysinnervation crânienne congénitale (CCDDs) ¹⁾.

L’incidence est estimée à 1 pour 50 000 à 500 000 naissances. Il n’y a pas de différence de sexe. La plupart des cas sont sporadiques, mais des familles avec transmission autosomique dominante ont été rarement rapportées. La paralysie du nerf abducens est généralement bilatérale, mais peut être unilatérale. Lorsqu’elle est associée à des anomalies des membres, on parle de syndrome de Poland-Möbius.

Sur le plan pathologique, on observe une hypoplasie ou une atrophie des noyaux du tronc cérébral, y compris le noyau du nerf abducens. La classification pathologique du NINDS distingue les 4 groupes suivants.

Groupe I

Hypoplasie/absence des noyaux du tronc cérébral : les noyaux du tronc cérébral, y compris les noyaux des nerfs abducens et facial, ne se forment pas ou sont considérablement réduits.

Groupe II

Dégénérescence des nerfs périphériques : la perte neuronale et la dégénérescence des nerfs faciaux périphériques sont prédominantes.

Groupe III

Nécrose et sclérose des noyaux nerveux : en plus de la perte neuronale et de la dégénérescence des noyaux du tronc cérébral, il y a des micro-lésions et une sclérose.

Groupe IV

Absence de lésion des nerfs crâniens : aucune lésion claire des nerfs crâniens, les symptômes musculaires sont prédominants.

Q À quel point le syndrome de Moebius est-il rare ?

C’est une maladie rare estimée à 1 naissance sur 50 000 à 500 000. Il n’y a pas de différence de sexe, la plupart des cas sont sporadiques et rarement héréditaires, mais des familles à transmission autosomique dominante ont été rapportées.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs (plaintes de la petite enfance / symptômes remarqués par les parents)

Facies en masque : expression pauvre, incapacité à sourire. Causé par une paralysie des muscles faciaux due à une paralysie du nerf facial.
Bouche constamment ouverte : difficulté à fermer la bouche en raison du relâchement des muscles faciaux.
Salivation excessive et difficultés alimentaires : se manifeste souvent par des problèmes de succion et d’alimentation pendant la petite enfance.
Larmoiement excessif : certains cas présentent un débordement de larmes dû à une fermeture incomplète des paupières.

Dans de nombreux cas, le diagnostic est posé pendant la petite enfance en raison d’une mauvaise alimentation, d’une fermeture incomplète des paupières, d’un faciès figé et d’une hypoplasie de la langue.

Signes cliniques (constatations à l’examen médical)

Troubles des mouvements oculaires

Trouble bilatéral des mouvements oculaires horizontaux : l’abduction impossible est caractéristique. Les mouvements oculaires verticaux sont préservés¹⁾.
La plupart des cas présentent un trouble bilatéral des mouvements oculaires horizontaux en position primaire. Certains cas ne présentent qu’une ésotropie et une limitation de l’abduction.
Rarement, certains cas peuvent présenter un trouble des mouvements oculaires verticaux.

Paralysie du nerf facial

Ectropion paralytique : la paupière inférieure se retourne vers l’extérieur.
Lagophtalmie : le globe oculaire est exposé en raison d’une fermeture incomplète des paupières.
Fermeture incomplète des paupières : les paupières ne se ferment pas complètement, y compris pendant le sommeil.
Les symptômes sont bilatéraux dans la grande majorité des cas, mais des cas unilatéraux et asymétriques ont également été rapportés.

Autres atteintes des nerfs crâniens

Les lésions des nerfs crâniens pouvant être associées sont présentées ci-dessous.

Nerf crânien	Symptômes cliniques dus à la lésion
CN5 (nerf trijumeau)	Troubles de la sensibilité faciale
CN8 (nerf vestibulocochléaire)	Surdité de perception
CN10 (nerf vague)	Troubles de la déglutition et de l’articulation
CN12 (nerf hypoglosse)	Atrophie linguale et troubles de l’articulation

Anomalies systémiques associées

Malformations des membres : pied bot, ectrodactylie, brachydactylie, syndactylie, arthrogrypose, amputation congénitale
Anomalies faciales et buccales : épicanthus, ptosis, malformation de l’oreille externe, micrognathie, palais ogival, atrophie/hypoplasie linguale, fente palatine, fente labiale
Autres : surdité, atrophie musculaire, troubles de la coordination et de l’équilibre
Retard du développement mental : peut être associé dans certains cas.

Q Dans le syndrome de Moebius, les yeux deviennent-ils complètement immobiles ?

Les mouvements oculaires horizontaux sont altérés, mais les mouvements verticaux (haut et bas) sont préservés¹⁾. La sévérité varie selon les individus, allant d’une limitation de l’abduction à une paralysie complète des mouvements horizontaux.

3. Causes et facteurs de risque

Plusieurs hypothèses ont été proposées concernant l’étiologie du syndrome de Möbius, et on pense qu’il est multifactoriel plutôt que dû à une cause unique.

Théorie vasculaire : Au cours du développement fœtal, un débit sanguin insuffisant dans la région de la ligne de partage du tronc cérébral (zone frontière où l’apport vasculaire est fragile) où se trouvent les noyaux des nerfs crâniens VI et VII entraîne un développement anormal des nerfs crâniens.
Mutation du gène PLXND1 : Ce gène code la plexine D1, une protéine réceptrice membranaire impliquée dans la formation des vaisseaux sanguins du système nerveux et la migration/prolifération des motoneurones. Une association avec le syndrome de Möbius a été suggérée¹⁾.
Mutation du gène ECEL1 : Des mutations du gène codant l’endothéline convertase de type 1 (ECEL1) ont été rapportées comme provoquant des anomalies du guidage axonal du nerf abducens¹⁾. Les mutations C760R et G607S présentent des phénotypes similaires via des mécanismes moléculaires différents (localisation anormale de la protéine et dégradation de l’ARNm).
Exposition à des substances tératogènes : L’exposition à la cocaïne, à l’ergotamine, aux benzodiazépines, au misoprostol et à la thalidomide au cours du premier trimestre de la grossesse a été rapportée. On pense que cela provoque une ischémie transitoire du tronc cérébral, entraînant une nécrose des noyaux des nerfs crâniens.
Mutation du gène HOXA1 : Ce gène code un facteur de transcription nécessaire à la formation du rhombencéphale. Les mutations homozygotes avec perte de fonction entraînent un syndrome comprenant un syndrome de Duane bilatéral, une surdité neurosensorielle, une faiblesse des muscles faciaux, une hypoventilation centrale, des malformations vasculaires et une déficience intellectuelle¹⁾.
Mécanismes pathologiques des CCDDs : Les deux principaux mécanismes sont (a) une anomalie de spécification neuronale due à un dysfonctionnement des facteurs de transcription nécessaires à la formation du tronc cérébral, et (b) un trouble de la croissance et du guidage des axones des nerfs crâniens¹⁾.

Sur le plan pathologique, on observe une hypoplasie ou une atrophie des noyaux nerveux du tronc cérébral, y compris le noyau du nerf abducens. Bien que souvent sporadique, une transmission autosomique dominante a été rapportée.

Q Le syndrome de Möbius est-il d'origine génétique ?

La plupart des cas sont sporadiques et la maladie est difficilement héréditaire. Plusieurs hypothèses étiologiques ont été proposées, notamment des mutations des gènes PLXND1 et ECEL1, ainsi qu’une exposition à des substances tératogènes en début de grossesse. De rares familles avec transmission dominante ont été rapportées, mais même dans les cas familiaux, les critères diagnostiques complets ne sont souvent pas remplis¹⁾.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic du syndrome de Möbius est principalement clinique. Il n’existe actuellement aucun critère diagnostique universel.

Points clés du diagnostic

L’association d’un trouble bilatéral des mouvements oculaires horizontaux (incapacité d’abduction) et d’une paralysie des muscles faciaux constitue le cœur du diagnostic.
Il est important de différencier une paralysie isolée d’un nerf crânien (en particulier une paralysie isolée du CN6).
Dans les lésions pontiques, le CN7 longe le noyau du CN6, ce qui explique anatomiquement qu’une paralysie du CN6 puisse être associée à une paralysie du CN7²⁾.

Diagnostic différentiel

Les principales maladies à différencier sont présentées ci-dessous.

Maladie	Points clés du diagnostic différentiel
Syndrome de Duane	Limitation de l’abduction + rétraction du globe et rétrécissement de la fente palpébrale lors de l’adduction. Unilatéral dans 82 % des cas, plus fréquent à l’œil gauche. Pas de paralysie faciale.
CFEOM (Fibrose congénitale des muscles extra-oculaires)	Ptosis + limitation de l’élévation principalement¹⁾. Les troubles du mouvement horizontal ne sont pas le symptôme principal.
HGPPS (Paralysie du regard horizontal + scoliose progressive)	Impossibilité d’abduction et d’adduction, mais sans rétraction du globe¹⁾. La présence de scoliose est caractéristique.

Imagerie

IRM : utilisée pour évaluer la morphologie du tronc cérébral. Utile pour confirmer l’hypoplasie ou l’atrophie des noyaux du tronc cérébral et exclure d’autres anomalies neurologiques²⁾.

5. Traitement standard

Il n’existe pas de traitement curatif. Le traitement est principalement symptomatique, nécessitant une approche interdisciplinaire impliquant l’ophtalmologie, la chirurgie plastique et la dentisterie.

Reconstruction faciale

Transfert du muscle gracile (gracilis muscle transfer) : Chirurgie visant à restaurer la fonction des muscles faciaux. Elle est réalisée pour permettre de faire des expressions comme le sourire. Une collaboration avec la chirurgie plastique est nécessaire.

Gestion oculaire

La priorité absolue est de prévenir les lésions cornéennes dues à une fermeture incomplète des paupières causée par la paralysie du nerf facial.

Tarsorraphie temporaire (temporary tarsorrhaphy) : Intervention précoce en cas de sécheresse oculaire et de diminution de la fréquence des clignements. Elle prévient l’exposition cornéenne due à un lagophtalmie ou à une fermeture incomplète des paupières.
Correction de l’ectropion, lifting du milieu du visage, correction de la rétraction palpébrale : Peuvent être efficaces dans certains cas.
Larmes artificielles et pommades ophtalmiques : Utilisées en continu pour protéger la cornée.

Chirurgie du strabisme

Pour l’ésotropie, le traitement de première intention est le recul bilatéral des muscles droits médiaux (bilateral medial rectus muscle recession). En complément, une résection du muscle droit latéral (lateral rectus resection) ou une transposition du muscle droit vertical (vertical rectus muscle transposition) peut être choisie si nécessaire.

De nombreux chirurgiens ophtalmologistes ont tendance à envisager le traitement chirurgical avec prudence.
L’objectif de la chirurgie est la disparition de la diplopie en position primaire et l’obtention d’un champ de vision binoculaire unique, mais une diplopie peut persister dans les regards extrêmes latéraux²⁾.
Étant donné que les résultats postopératoires sont variables, les options chirurgicales doivent être soigneusement évaluées.

Aspects psychologiques et comportementaux

De nombreux patients subissent des préjugés et du harcèlement en raison des difficultés de communication par les expressions faciales.
Une thérapie comportementale est recommandée. Le soutien à la communication et le soutien psychologique sont importants.

Q Peut-on retrouver le sourire dans le syndrome de Moebius ?

Le transfert du muscle gracile (gracilis muscle transfer) peut restaurer la fonction des muscles faciaux et permettre de sourire à nouveau. Une collaboration avec la chirurgie plastique est nécessaire, et cette intervention n’est pas indiquée dans tous les cas.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La physiopathologie du syndrome de Moebius est comprise dans le cadre des CCDDs. Les deux principaux mécanismes sont les suivants ¹⁾.

(a) Trouble de la spécification des neurones

L’expression séquentielle des facteurs de transcription nécessaires à la formation du patron du tronc cérébral est perturbée, entraînant la disparition de noyaux moteurs spécifiques (noyaux des nerfs crâniens VI et VII). Dans ce mécanisme, la « carte » développementale du tronc cérébral elle-même n’est pas formée, de sorte que les noyaux cibles sont absents.

(b) Trouble de la croissance et du guidage axonaux

Les neurones sont présents, mais les axones des nerfs crâniens ne parviennent pas à atteindre leurs muscles cibles. Un mauvais guidage (misrouting) peut entraîner une innervation de muscles différents de ceux prévus.

Gène PLXND1, gène ECEL1 et pathologie

Le gène PLXND1 code pour la protéine récepteur membranaire plexine D1, impliquée dans la formation des vaisseaux du système nerveux et la migration/prolifération des motoneurones ¹⁾. Un lien avec le syndrome de Moebius a été suggéré.

Concernant les mutations du gène ECEL1 (endothéline converting enzyme-like 1), les études sur modèles murins ont montré ce qui suit ¹⁾.

Mutation C760R : la protéine est localisée dans le corps cellulaire plutôt que dans l’axone, entraînant un arrêt et une errance du nerf abducens.
Mutation G607S : la dégradation non-sens de l’ARNm réduit considérablement la quantité de protéine, produisant un phénotype similaire.

PLXND1 et ECEL1 sont des gènes indépendants ; les mutations C760R et G607S sont rapportées comme des mutations d’ECEL1.

Vulnérabilité de la zone de jonction du tronc cérébral

Les noyaux des nerfs crâniens VI et VII sont situés dans la zone de jonction du tronc cérébral (une région frontalière à l’apport vasculaire fragile), ce qui les rend particulièrement vulnérables à l’ischémie. Une ischémie temporaire due à des substances tératogènes ou à des anomalies vasculaires peut entraîner une nécrose des noyaux des nerfs crâniens dans cette région.

En raison de la relation anatomique dans le pont où le nerf VII passe près du noyau du nerf VI, les deux nerfs sont facilement endommagés simultanément²⁾.

MacKinnon et al. (2014) rapportent que la plupart des cas de syndrome de Moebius sont sporadiques et que même les cas familiaux ne répondent souvent pas aux critères diagnostiques complets (certains présentent uniquement une paralysie faciale sans paralysie du nerf abducens)¹⁾.

De plus, une possible association avec les tubulinopathies a été suggérée, et des familles avec paralysie faciale bilatérale autosomique dominante, ptosis et dysfonctionnement vélopharyngé ont été rapportées¹⁾.

7. Recherche récente et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Analyse fonctionnelle du gène ECEL1

L’analyse fonctionnelle des gènes associés aux CCDD, y compris ECEL1 et PLXND1, progresse. L’élucidation des anomalies du guidage axonal dans les modèles murins approfondit la compréhension des bases génétiques des CCDD, y compris le syndrome de Moebius¹⁾.

Nagata et al. (2017) ont rapporté que les mutations C760R et G607S d’ECEL1 provoquent toutes deux des anomalies du guidage axonal du nerf abducens par des mécanismes moléculaires différents (localisation anormale de la protéine et dégradation de l’ARNm)¹⁾.

Progrès dans l’identification des gènes responsables des CCDDs

L’identification des gènes responsables des CCDDs progresse, et la recherche se poursuit pour élucider la diversité génétique et les mécanismes pathogènes de l’ensemble des syndromes de dysinnervation congénitale des nerfs crâniens, y compris le syndrome de Möbius¹⁾.

Lien avec les tubulinopathies

Il a été suggéré que le spectre pathologique des tubulinopathies pourrait s’étendre aux CCDDs, et des études génétiques plus détaillées sont attendues pour clarifier ce lien¹⁾.

8. Références

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.