Moebius-Syndrom

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

1. Was ist das Möbius-Syndrom?

Das Möbius-Syndrom ist eine seltene angeborene Erkrankung, die durch eine nicht fortschreitende Gesichtsmuskellähmung und horizontale Blickparese aufgrund einer angeborenen Störung des 6. Hirnnervs (Nervus abducens, CN6) und des 7. Hirnnervs (Nervus facialis, CN7) gekennzeichnet ist. Es wird zu den kongenitalen kranialen Dysinnervationsstörungen (CCDDs) gezählt ¹⁾.

Die Inzidenz wird auf 1 pro 50.000 bis 500.000 Geburten geschätzt. Es gibt keinen Geschlechtsunterschied. Die meisten Fälle sind sporadisch, aber selten wurden Familien mit autosomal-dominantem Erbgang berichtet. In der Regel liegt eine beidseitige Abduzensparese vor, sie kann aber auch einseitig sein. Bei Vorliegen von Extremitätenanomalien spricht man vom Poland-Möbius-Syndrom.

Pathologisch zeigt sich eine Hypoplasie oder Atrophie der Hirnnervenkerne im Hirnstamm, einschließlich des Abduzenskerns. Die pathologische Klassifikation des NINDS unterscheidet die folgenden 4 Gruppen.

Gruppe I

Hypoplasie/Fehlen der Hirnstammkerne: Die Hirnstammkerne, einschließlich der Kerne des N. abducens und des N. facialis, sind nicht ausgebildet oder deutlich verkleinert.

Gruppe II

Degeneration peripherer Nerven: Neuronverlust und Degeneration der peripheren Gesichtsnerven stehen im Vordergrund.

Gruppe III

Nekrose und Sklerose der Nervenkerne: Zusätzlich zu Neuronverlust und Degeneration der Hirnstammkerne treten Mikroschäden und Sklerose auf.

Gruppe IV

Keine Hirnnervenläsion: Keine eindeutige Hirnnervenläsion, Muskelsymptome stehen im Vordergrund.

Q Wie selten ist das Moebius-Syndrom?

Es ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Häufigkeit von 1 auf 50.000 bis 500.000 Geburten. Es gibt keine Geschlechterunterschiede, die meisten Fälle sind sporadisch und selten erblich, aber es wurden Familien mit autosomal-dominantem Erbgang berichtet.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome (Hauptbeschwerden im Säuglingsalter / von Betreuern bemerkte Symptome)

Maskengesicht: Ausdrucksloses Gesicht, Unfähigkeit zu lächeln. Ursache ist eine Lähmung der Gesichtsmuskulatur durch eine Fazialisparese.
Ständig offener Mund: Schwierigkeiten beim Schließen des Mundes aufgrund der Erschlaffung der Gesichtsmuskulatur.
Speichelfluss und Fütterungsschwierigkeiten: Tritt im Säuglingsalter häufig als Saug- und Essproblem auf.
Übermäßiger Tränenfluss: In einigen Fällen fließen Tränen aufgrund unvollständigen Lidschlusses über.

In vielen Fällen wird die Diagnose bereits im Säuglingsalter aufgrund von Trinkschwäche, unvollständigem Lidschluss, maskenhaftem Gesicht und Zungenhypoplasie gestellt.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellte Befunde)

Augenbewegungsstörungen

Bilaterale horizontale Augenbewegungsstörung: Charakteristisch ist die Unfähigkeit zur Abduktion. Die vertikalen Augenbewegungen bleiben erhalten¹⁾.
Die meisten Fälle zeigen in Primärposition eine bilaterale horizontale Augenbewegungsstörung. Einige Fälle weisen nur eine Esotropie und eine Abduktionseinschränkung auf.
Selten können auch vertikale Augenbewegungsstörungen auftreten.

Fazialisparese

Paralytisches Ektropium: Das Unterlid ist nach außen gekippt.
Lagophthalmus: Der Augapfel ist aufgrund unvollständigen Lidschlusses exponiert.
Unvollständiger Lidschluss: Die Lider schließen sich auch im Schlaf nicht vollständig.
Die Symptome sind in der überwiegenden Mehrzahl bilateral, es wurden jedoch auch einseitige und asymmetrische Fälle berichtet.

Andere Hirnnervenstörungen

Mögliche begleitende Hirnnervenläsionen sind unten aufgeführt.

Hirnnerv	Klinische Symptome durch die Läsion
CN5 (Nervus trigeminus)	Gesichtssensibilitätsstörungen
CN8 (Nervus vestibulocochlearis)	Schallempfindungsschwerhörigkeit
CN10 (Nervus vagus)	Schluckstörungen und Dysarthrie
CN12 (Nervus hypoglossus)	Zungenatrophie und Dysarthrie

Begleitende systemische Anomalien

Gliedmaßenfehlbildungen : Klumpfuß, Ektrodaktylie, Brachydaktylie, Syndaktylie, Arthrogrypose, angeborene Amputation
Gesichts- und Mundanomalien : Epikanthus, Ptosis, Ohrmuschelfehlbildung, Mikrognathie, hoher Gaumen, Zungenatrophie/-hypoplasie, Gaumenspalte, Lippenspalte
Sonstiges : Hörverlust, Muskelatrophie, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen
Geistige Entwicklungsverzögerung : kann in einigen Fällen auftreten.

Q Werden die Augen beim Moebius-Syndrom völlig unbeweglich?

Die horizontalen Augenbewegungen sind beeinträchtigt, aber die vertikalen (auf und ab) bleiben erhalten¹⁾. Der Schweregrad variiert von Person zu Person, von einer Abduktionseinschränkung bis zu einer vollständigen Lähmung der horizontalen Bewegungen.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Zur Ätiologie des Möbius-Syndroms wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, und es wird als multifaktoriell und nicht als monokausal angesehen.

Gefäßtheorie: Während der fetalen Entwicklung kommt es zu einer verminderten Durchblutung der Wasserscheidenregion des Hirnstamms (Grenzzone mit schwacher Gefäßversorgung), in der die Kerne der Hirnnerven VI und VII liegen, was zu einer fehlerhaften Entwicklung der Hirnnerven führt.
PLXND1-Genmutation: Dieses Gen kodiert Plexin D1, ein Membranrezeptorprotein, das an der Gefäßbildung des Nervensystems und der Migration/Proliferation von Motoneuronen beteiligt ist. Ein Zusammenhang mit dem Möbius-Syndrom wurde vermutet¹⁾.
ECEL1-Genmutation: Mutationen im Gen, das Endothelin-Converting-Enzyme-like 1 (ECEL1) kodiert, wurden als Ursache für eine abnorme Axonführung des Nervus abducens berichtet¹⁾. Die Mutationen C760R und G607S zeigen über unterschiedliche molekulare Mechanismen (abnorme Proteinlokalisation und mRNA-Abbau) ähnliche Phänotypen.
Exposition gegenüber teratogenen Substanzen: Eine Exposition gegenüber Kokain, Ergotamin, Benzodiazepinen, Misoprostol und Thalidomid im ersten Trimester der Schwangerschaft wurde berichtet. Es wird angenommen, dass dies eine vorübergehende Ischämie des Hirnstamms verursacht, die zu einer Nekrose der Hirnnervenkerne führt.
HOXA1-Genmutation: Dieses Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor, der für die Musterbildung des Hinterhirns notwendig ist. Homozygote Funktionsverlustmutationen führen zu einem Syndrom mit bilateralem Duane-Syndrom, sensorineuralem Hörverlust, Gesichtsmuskelschwäche, zentraler Hypoventilation, Gefäßfehlbildungen und geistiger Behinderung¹⁾.
Pathomechanismen der CCDDs: (a) eine abnorme neuronale Spezifikation aufgrund einer Störung der für die Musterbildung des Hirnstamms erforderlichen Transkriptionsfaktoren und (b) eine Störung des Wachstums und der Führung der Hirnnervenaxone gelten als die beiden Hauptmechanismen¹⁾.

Pathologisch zeigt sich eine Hypoplasie oder Atrophie der Hirnnervenkerne im Hirnstamm, einschließlich des Nucleus abducens. Obwohl meist sporadisch, wurde auch ein autosomal-dominanter Erbgang berichtet.

Q Ist das Möbius-Syndrom genetisch bedingt?

Die meisten Fälle sind sporadisch, und die Krankheit ist kaum vererbbar. Mehrere ätiologische Hypothesen wurden vorgeschlagen, darunter Mutationen in den Genen PLXND1 und ECEL1 sowie die Exposition gegenüber teratogenen Substanzen in der Frühschwangerschaft. Selten wurden Familien mit dominantem Erbgang berichtet, aber selbst in familiären Fällen werden die vollständigen Diagnosekriterien oft nicht erfüllt¹⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Die Diagnose des Möbius-Syndroms wird hauptsächlich klinisch gestellt. Derzeit existieren keine universellen Diagnosekriterien.

Diagnostische Schwerpunkte

Die Kombination aus einer beidseitigen horizontalen Blickparese (Unfähigkeit zur Abduktion) und einer Fazialisparese bildet den Kern der Diagnose.
Die Abgrenzung zu einer isolierten Hirnnervenlähmung (insbesondere einer isolierten CN6-Lähmung) ist wichtig.
Bei Brückenläsionen verläuft der CN7 in der Nähe des CN6-Kerns, daher gibt es eine anatomische Grundlage dafür, dass eine CN6-Lähmung von einer CN7-Lähmung begleitet wird²⁾.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind im Folgenden aufgeführt.

Erkrankung	Differenzialdiagnostische Punkte
Duane-Syndrom	Abduktionseinschränkung + Retraktion des Augapfels und Verengung der Lidspalte bei Adduktion. Einseitig in 82 %, häufiger am linken Auge. Keine Gesichtslähmung.
CFEOM (Kongenitale Fibrose der extraokulären Muskeln)	Ptosis + vorwiegend Einschränkung der Aufwärtsbewegung¹⁾. Störungen der Horizontalbewegung sind kein Hauptsymptom.
HGPPS (Horizontale Blicklähmung + progressive Skoliose)	Sowohl Abduktion als auch Adduktion unmöglich, aber keine Retraktion des Augapfels¹⁾. Das Vorliegen einer Skoliose ist charakteristisch.

Bildgebung

MRT: Wird zur morphologischen Beurteilung des Hirnstamms verwendet. Nützlich zur Bestätigung einer Hypoplasie oder Atrophie der Hirnstammkerne und zum Ausschluss anderer neurologischer Anomalien²⁾.

5. Standardtherapie

Es gibt keine kurative Behandlung. Die Behandlung ist hauptsächlich symptomatisch und erfordert einen interdisziplinären Ansatz mit Augenheilkunde, plastischer Chirurgie und Zahnmedizin.

Gesichtsrekonstruktion

Gracilis-Muskeltransfer (gracilis muscle transfer) : Operation zur Wiederherstellung der Funktion der Gesichtsmuskulatur. Sie wird durchgeführt, um Gesichtsausdrücke wie Lächeln zu ermöglichen. Eine Zusammenarbeit mit der plastischen Chirurgie ist erforderlich.

Augenmanagement

Die oberste Priorität ist die Verhinderung von Hornhautschäden durch unvollständigen Lidschluss aufgrund einer Gesichtsnervenlähmung.

Temporäre Tarsorrhaphie (temporary tarsorrhaphy) : Frühintervention bei Augentrockenheit und verminderter Lidschlagfrequenz. Sie verhindert die Hornhautexposition durch Lagophthalmus oder unvollständigen Lidschluss.
Ektropiumkorrektur, Midface-Lift, Lidretraktionskorrektur : Können in einigen Fällen wirksam sein.
Künstliche Tränen und Augensalben : Werden kontinuierlich zum Schutz der Hornhaut verwendet.

Schieloperation

Bei Esotropie ist die erste Wahl die beidseitige Rücklagerung des Musculus rectus medialis (bilateral medial rectus muscle recession). Als zusätzliche Operation wird bei Bedarf eine Resektion des Musculus rectus lateralis (lateral rectus resection) oder eine Transposition des Musculus rectus verticalis (vertical rectus muscle transposition) ausgewählt.

Viele Augenchirurgen neigen dazu, eine chirurgische Behandlung sorgfältig abzuwägen.
Das Ziel der Operation ist das Verschwinden von Doppelbildern in der Primärposition und die Sicherstellung eines einfachen binokularen Gesichtsfeldes, jedoch können Doppelbilder bei extremen seitlichen Blickrichtungen bestehen bleiben²⁾.
Da die postoperativen Ergebnisse uneinheitlich sind, sollten chirurgische Optionen sorgfältig abgewogen werden.

Psychologische und verhaltensbezogene Aspekte

Viele Patienten erleben Vorurteile und Mobbing aufgrund von Schwierigkeiten in der Kommunikation durch Gesichtsausdrücke.
Eine Verhaltenstherapie wird empfohlen. Kommunikationsunterstützung und psychologische Betreuung sind wichtig.

Q Kann man beim Möbius-Syndrom das Lächeln wiedererlangen?

Durch eine Gracilis-Muskeltransplantation (gracilis muscle transfer) kann die Gesichtsmuskelfunktion wiederhergestellt werden, sodass ein Lächeln möglich wird. Eine Zusammenarbeit mit der plastischen Chirurgie ist erforderlich, und der Eingriff ist nicht für alle Fälle geeignet.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Die Pathophysiologie des Möbius-Syndroms wird im Rahmen der CCDDs verstanden. Die beiden wichtigsten Mechanismen sind die folgenden ¹⁾.

(a) Störung der neuronalen Spezifikation

Die sequenzielle Expression von Transkriptionsfaktoren, die für die Musterbildung des Hirnstamms erforderlich sind, ist gestört, was zum Verlust bestimmter motorischer Kerngebiete (CN6- und CN7-Kern) führt. Bei diesem Mechanismus wird die entwicklungsbedingte „Karte“ des Hirnstamms selbst nicht gebildet, sodass die Zielkerne fehlen.

(b) Störung des Axonwachstums und der Axonlenkung

Neuronen sind vorhanden, aber die Axone der Hirnnerven erreichen ihre Zielmuskeln nicht. Durch Fehlleitung (Misrouting) kann es zu einer Innervation anderer als der vorgesehenen Muskeln kommen.

PLXND1-Gen, ECEL1-Gen und Pathologie

Das PLXND1-Gen kodiert für das Membranrezeptorprotein Plexin D1, das an der Gefäßbildung im Nervensystem und der Migration/Proliferation von Motoneuronen beteiligt ist ¹⁾. Ein Zusammenhang mit dem Möbius-Syndrom wurde vermutet.

Zu Mutationen im ECEL1 (Endothelin-konvertierendes Enzym-ähnliches 1)-Gen wurde im Mausmodell Folgendes gezeigt ¹⁾.

C760R-Mutation: Das Protein ist im Zellkörper statt im Axon lokalisiert, was zu einem Stillstand und Irrweg des N. abducens führt.
G607S-Mutation: Der nonsense-vermittelte Abbau der mRNA reduziert die Proteinmenge drastisch, was einen ähnlichen Phänotyp zeigt.

PLXND1 und ECEL1 sind unabhängige Gene; die Mutationen C760R und G607S wurden als Mutationen von ECEL1 berichtet.

Verletzlichkeit der Wasserscheidenregion des Hirnstamms

Die Kerne der Hirnnerven VI und VII liegen in der Wasserscheidenregion des Hirnstamms (einer Grenzzone mit schwacher Blutversorgung) und sind daher besonders anfällig für Ischämie. Eine vorübergehende Ischämie durch teratogene Substanzen oder Gefäßanomalien kann zur Nekrose der Hirnnervenkerne in dieser Region führen.

Aufgrund der anatomischen Beziehung in der Brücke, wo der N. VII in der Nähe des Kerns des N. VI verläuft, werden beide Nerven leicht gleichzeitig geschädigt²⁾.

MacKinnon et al. (2014) berichten, dass die meisten Fälle des Moebius-Syndroms sporadisch auftreten und dass selbst familiäre Fälle oft nicht die vollständigen diagnostischen Kriterien erfüllen (einige haben nur eine Gesichtslähmung ohne Abducenslähmung)¹⁾.

Auch ein möglicher Zusammenhang mit Tubulinopathien wurde vorgeschlagen, und Familien mit autosomal-dominanter bilateraler Gesichtslähmung, Ptosis und velopharyngealer Dysfunktion wurden berichtet¹⁾.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)

Funktionsanalyse des ECEL1-Gens

Die Funktionsanalyse von CCDD-assoziierten Genen, einschließlich ECEL1 und PLXND1, schreitet voran. Die Aufklärung von Axonleitungsanomalien in Mausmodellen vertieft das Verständnis der genetischen Grundlagen von CCDDs, einschließlich des Moebius-Syndroms¹⁾.

Nagata et al. (2017) berichteten, dass die C760R- und G607S-Mutationen von ECEL1 über unterschiedliche molekulare Mechanismen (abnormale Proteinlokalisation und mRNA-Abbau) beide Axonleitungsanomalien des N. abducens verursachen¹⁾.

Fortschritte bei der Identifizierung von Genen, die CCDDs verursachen

Die Identifizierung von Genen, die für CCDDs verantwortlich sind, schreitet voran, und die Forschung zur Aufklärung der genetischen Vielfalt und der pathogenetischen Mechanismen der angeborenen kranialen Dysinnervationssyndrome, einschließlich des Möbius-Syndroms, wird fortgesetzt¹⁾.

Zusammenhang mit Tubulinopathien

Es wurde vorgeschlagen, dass sich das Krankheitsspektrum der Tubulinopathien auf CCDDs ausweiten könnte, und detailliertere genetische Analysen werden erwartet, um dies zu klären¹⁾.

8. Literaturverzeichnis

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.