I组
脑干核发育不全/缺失：包括外展神经核和面神经核在内的脑干神经核未形成或显著缩小。
莫比乌斯综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Möbius综合征？
Section titled “1. 什么是Möbius综合征？”Möbius综合征是一种罕见的先天性疾病，由于第6脑神经（外展神经）和第7脑神经（面神经）先天性功能障碍，导致非进行性面肌麻痹和水平眼球运动障碍。它被归类于先天性脑神经异常支配综合征（CCDDs）1)。
发病率估计为每5万至50万出生人口中1例。无性别差异。大多数病例为散发性，但罕见常染色体显性遗传家系也有报道。通常为双眼外展神经麻痹，但也可为单眼。当伴有肢体异常时，称为Poland-Möbius综合征。
病理学上，可见包括外展神经核在内的脑干神经核发育不全或萎缩。NINDS病理学分类将其分为以下四组。
第二组
周围神经变性：主要表现为面神经周围神经的神经元丢失和变性。
第三组
神经核坏死/硬化：除脑干神经核的神经元丢失和变性外，还伴有微小损伤和硬化。
第四组
无脑神经病变：无明显脑神经病变，以肌肉症状为主。
Q
莫比乌斯综合征有多罕见？
A
这是一种罕见疾病，估计每5万至50万新生儿中有1例。无性别差异，多为散发性，遗传性低，但罕见有常染色体显性遗传家系报道。
2. 主要症状和临床发现
Section titled “2. 主要症状和临床发现”主观症状（婴儿期主诉/照顾者注意到的症状）
Section titled “主观症状（婴儿期主诉/照顾者注意到的症状）”- 面具样面容：表情缺乏，无法微笑。由面神经麻痹导致的面部肌肉瘫痪引起。
- 嘴巴常开：因面部肌肉松弛导致闭口困难。
- 流涎和进食困难：婴儿期常表现为吸吮和进食问题。
- 过度流泪：因眼睑闭合不全导致泪水溢出。
许多病例在婴儿期根据哺乳不良、闭眼不全、面具样面容、舌发育不全等表现被诊断。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”眼球运动障碍
Section titled “眼球运动障碍”- 双眼水平眼球运动障碍：特征性表现为不能外展。垂直眼球运动保留1)。
- 大多数病例在正位时表现为双眼水平眼球运动障碍。部分病例仅表现为内斜视和外展受限。
- 少数病例可伴有垂直眼球运动障碍。
其他脑神经障碍
Section titled “其他脑神经障碍”可能伴随的脑神经病变如下所示。
| 脑神经 | 障碍导致的临床症状 |
|---|---|
| CN5（三叉神经） | 面部感觉障碍 |
| CN8（内耳神经） | 感音神经性耳聋 |
| CN10（迷走神经） | 吞咽困难和构音障碍 |
| CN12（舌下神经） | 舌萎缩和构音障碍 |
伴随的全身异常
Section titled “伴随的全身异常”- 四肢畸形：内翻足、缺指症、短指症、并指症、关节挛缩、先天性截肢
- 面部和口腔异常：内眦赘皮、眼睑下垂、外耳畸形、小颌症、高腭弓、舌萎缩/发育不全、腭裂、唇裂
- 其他：听力丧失、肌肉萎缩、协调运动和平衡障碍
- 精神发育迟滞：部分病例可能伴有精神发育迟滞。
Q
莫比乌斯综合征会导致眼睛完全不能动吗？
A
水平方向的眼球运动受损，但垂直方向（上下）的运动得以保留1)。严重程度因人而异，从仅有外展受限到完全性水平眼球运动障碍不等。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”关于莫比乌斯综合征的病因，已提出多种假说，认为其并非单一原因所致，而是多因素性的。
- 血管假说：在胎儿发育过程中，位于脑干分水岭区域（血管供应脆弱的边界区）的CN6和CN7核团血流受阻，导致脑神经发育异常。
- PLXND1基因突变：编码plexin D1，这是一种参与神经系统血管形成以及运动神经元迁移和增殖的膜受体蛋白。已提示其与莫比乌斯综合征相关1)。
- ECEL1基因突变：编码内皮素转化酶样1（ECEL1）的基因突变已被报道可引起展神经轴突导向异常1)。C760R突变和G607S突变通过不同的分子机制（分别为蛋白质定位异常和mRNA降解）产生相似的表型。
- 接触致畸物质：妊娠前三个月接触可卡因、麦角胺、苯二氮卓类药物、米索前列醇和沙利度胺已有报道。这些被认为会引起脑干暂时性缺血，导致脑神经核坏死。
- HOXA1基因突变：编码后脑模式形成所需的转录因子。纯合功能丧失突变表现为包括双侧Duane综合征、感音神经性耳聋、面部肌无力、中枢性低通气、血管畸形和智力障碍的综合征1)。
- CCDDs的病理机制：主要机制有两种：(a) 由于脑干模式形成所需的转录因子受损导致神经元特化异常，(b) 脑神经轴突生长和导向障碍1)。
病理学上可见包括展神经核在内的脑干神经核发育不全或萎缩。虽然多为散发性，但也有常染色体显性遗传的报道。
Q
莫比乌斯综合征是遗传的吗？
A
大多数病例为散发性，不易遗传。已提出多种病因假说，包括PLXND1和ECEL1基因突变以及妊娠早期接触致畸物质。罕见有显性遗传的家族报道，但即使家族性病例也常不完全符合诊断标准1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”莫比乌斯综合征的诊断主要基于临床。目前尚无全球统一的诊断标准。
- 双眼水平眼球运动障碍（不能外展）与面肌麻痹的组合是诊断的核心。
- 与孤立性脑神经麻痹（尤其是孤立性CN6麻痹）的鉴别很重要。
- 在脑桥病变中，CN7走行于CN6核附近，因此CN6麻痹伴有CN7麻痹具有解剖学依据2)。
以下列出代表性的鉴别疾病。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| Duane综合征 | 外展障碍 + 内收时眼球后退、睑裂狭小。单眼性82%，左眼多见。不伴面神经麻痹。 |
| CFEOM（先天性外眼肌纤维化） | 以上睑下垂和上转障碍为主1)。水平运动障碍不是主要症状。 |
| HGPPS（水平注视麻痹伴进行性脊柱侧弯） | 外展和内收均不能，但无眼球后退1)。合并脊柱侧弯为特征。 |
- MRI：用于评估脑干形态。有助于确认脑干核发育不良或萎缩，并排除其他神经异常2)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前尚无根治方法。治疗以对症治疗为主，需要眼科、整形外科和牙科的多学科协作（interdisciplinary approach）。
- 股薄肌移植术（gracilis muscle transfer）：旨在恢复面部肌肉功能的手术。用于能够做出微笑等表情。需要与整形外科协作。
预防因面神经麻痹导致眼睑闭合不全引起的角膜损伤是首要任务。
- 暂时性眼睑缝合术（temporary tarsorrhaphy）：作为针对眼干、眨眼次数减少的早期干预措施。防止因兔眼或眼睑闭合不全导致的角膜暴露。
- 眼睑外翻矫正术、中面部提升术、眼睑退缩矫正术：在某些病例中可能有效。
- 人工泪液和眼膏：持续使用以保护角膜。
对于内斜视，**双眼内直肌后徙术（bilateral medial rectus muscle recession）是首选。必要时可选择外直肌缩短术（lateral rectus resection）或垂直直肌移位术（vertical rectus muscle transposition）**作为附加手术。
- 许多眼科外科医生倾向于谨慎考虑手术治疗。
- 手术目标是消除正前方的复视并确保单一双眼视野，但极端侧方注视时的复视可能仍然存在2)。
- 由于术后效果不稳定，应谨慎考虑手术选择。
心理和行为方面
Section titled “心理和行为方面”- 许多患者因表情交流困难而经历偏见和欺凌。
- 推荐行为疗法。沟通支持和心理支持很重要。
Q
莫比乌斯综合征能否恢复微笑？
A
通过薄肌移植术（gracilis muscle transfer）可以恢复面部肌肉功能，从而能够微笑。需要与整形外科合作，但并非所有病例都适用。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”莫比乌斯综合征的病理生理学在CCDDs框架下理解。主要发病机制有以下两种1)。
(a) 神经细胞特化障碍
脑干模式形成所需的转录因子的连续表达受到干扰，导致特定运动神经核（CN6和CN7核）消失。在这种机制中，脑干的发育“地图”本身未能形成，因此目标神经核不存在。
(b) 轴突生长和导向障碍
神经元存在，但脑神经的轴突无法到达目标肌肉。错误导向可能导致原本不同的肌肉受到神经支配。
PLXND1基因和ECEL1基因与病理
Section titled “PLXND1基因和ECEL1基因与病理”PLXND1基因编码膜受体蛋白plexin D1，参与神经系统的血管形成以及运动神经元的迁移和增殖1)。已提示与莫比乌斯综合征相关。
关于ECEL1（内皮素转化酶样1）基因的突变，小鼠模型显示如下1)。
- C760R突变：蛋白质定位于细胞体而非轴突，导致展神经停滞和迷走。
- G607S突变：mRNA的无义介导降解导致蛋白质量极度减少，呈现相似的表型。
PLXND1和ECEL1是独立的基因；C760R和G607S突变已被报道为ECEL1的突变。
脑干分水岭区域的脆弱性
Section titled “脑干分水岭区域的脆弱性”CN6和CN7核位于脑干的分水岭区域（血液供应脆弱的边界区），因此对缺血特别脆弱。致畸物或血管异常引起的短暂缺血可导致该区域脑神经核的坏死。
由于在脑桥中CN7走行于CN6核附近这一解剖关系，两条神经容易同时受损2)。
MacKinnon等人（2014）报告大多数Möbius综合征病例是散发的，即使家族性病例也常不满足完整的诊断标准（有些病例仅表现为面瘫而无外展障碍）1)。
此外，还提示可能与微管蛋白病（tubulinopathies）相关，已有常染色体显性遗传的双侧面瘫、上睑下垂和软腭咽功能不全的家系报道1)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”ECEL1基因的功能分析
Section titled “ECEL1基因的功能分析”包括ECEL1和PLXND1在内的CCDD相关基因的功能分析正在进展中。通过小鼠模型对轴突导向异常的阐明，正在加深对包括Möbius综合征在内的CCDDs遗传基础的理解1)。
Nagata等人（2017）报告ECEL1的C760R和G607S突变通过不同的分子机制（蛋白质定位异常和mRNA降解）导致展神经轴突导向异常1)。
CCDDs致病基因鉴定的进展
Section titled “CCDDs致病基因鉴定的进展”与CCDDs相关的致病基因的鉴定正在推进，包括莫比乌斯综合征在内的先天性颅神经异常支配综合征的遗传多样性和病理机制的阐明研究正在进行中1)。
与微管蛋白病的关联
Section titled “与微管蛋白病的关联”有研究表明，微管蛋白病的病变范围可能扩展到CCDDs，期待通过未来的基因分析研究进行详细阐明1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
-
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.