第I組
腦幹核發育不全/缺失：包括外展神經核和顏面神經核在內的腦幹神經核未形成或顯著縮小。
莫比烏斯症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Möbius症候群？
Section titled “1. 什麼是Möbius症候群？”Möbius症候群是一種罕見的先天性疾病，由於第6腦神經（外展神經）和第7腦神經（顏面神經）先天性障礙，導致非進行性顏面肌肉麻痺和水平眼球運動障礙。它被歸類於先天性腦神經異常支配症候群（CCDDs）1)。
發生率估計為每5萬至50萬出生人口中1例。無性別差異。大多數病例為散發性，但罕見體染色體顯性遺傳家族也有報導。通常為雙眼外展神經麻痺，但也可為單眼。當伴有肢體異常時，稱為Poland-Möbius症候群。
病理學上，可見包括外展神經核在內的腦幹神經核發育不全或萎縮。NINDS病理學分類將其分為以下四組。
第二組
周邊神經變性：主要表現為顏面周邊神經的神經元喪失和變性。
第三組
神經核壞死/硬化：除腦幹神經核的神經元喪失和變性外，還伴有微小損傷和硬化。
第四組
無腦神經病變：無明顯腦神經病變，以肌肉症狀為主。
Q
莫比烏斯症候群有多罕見？
A
這是一種罕見疾病，估計每5萬至50萬新生兒中有1例。無性別差異，多為散發性，遺傳性低，但罕見有體染色體顯性遺傳家族報導。
2. 主要症狀和臨床發現
Section titled “2. 主要症狀和臨床發現”主觀症狀（嬰兒期主訴/照顧者注意到的症狀）
Section titled “主觀症狀（嬰兒期主訴/照顧者注意到的症狀）”- 面具樣面容：表情缺乏，無法微笑。由顏面神經麻痺導致的臉部肌肉癱瘓引起。
- 嘴巴常開：因臉部肌肉鬆弛導致閉口困難。
- 流涎和進食困難：嬰兒期常表現為吸吮和進食問題。
- 過度流淚：因眼瞼閉合不全導致淚水溢出。
許多病例在嬰兒期根據哺乳不良、閉眼不全、面具樣面容、舌發育不全等表現被診斷。
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”眼球運動障礙
Section titled “眼球運動障礙”- 雙眼水平眼球運動障礙：特徵性表現為不能外展。垂直眼球運動保留1)。
- 大多數病例在正位時表現為雙眼水平眼球運動障礙。部分病例僅表現為內斜視和外展受限。
- 少數病例可伴有垂直眼球運動障礙。
顏面神經麻痺
Section titled “顏面神經麻痺”其他腦神經障礙
Section titled “其他腦神經障礙”可能伴隨的腦神經病變如下所示。
| 腦神經 | 障礙導致的臨床症狀 |
|---|---|
| CN5（三叉神經） | 臉部感覺障礙 |
| CN8（內耳神經） | 感音神經性聽力損失 |
| CN10（迷走神經） | 吞嚥困難和構音障礙 |
| CN12（舌下神經） | 舌萎縮和構音障礙 |
伴隨的全身異常
Section titled “伴隨的全身異常”- 四肢畸形：內翻足、缺指症、短指症、併指症、關節攣縮、先天性截肢
- 臉部和口腔異常：內眥贅皮、眼瞼下垂、外耳畸形、小頜症、高腭弓、舌萎縮/發育不全、腭裂、唇裂
- 其他：聽力喪失、肌肉萎縮、協調運動和平衡障礙
- 精神發育遲滯：部分病例可能伴有精神發育遲滯。
Q
莫比烏斯症候群會導致眼睛完全不能動嗎？
A
水平方向的眼球運動受損，但垂直方向（上下）的運動得以保留1)。嚴重程度因人而異，從僅有外展受限到完全性水平眼球運動障礙不等。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”關於莫比烏斯症候群的病因，已提出多種假說，認為並非單一原因，而是多因素性的。
- 血管假說：在胎兒發育過程中，位於腦幹分水嶺區域（血管供應脆弱的邊界區）的CN6和CN7核團血流受阻，導致腦神經發育異常。
- PLXND1基因突變：編碼plexin D1，這是一種參與神經系統血管形成以及運動神經元遷移和增殖的膜受體蛋白。已提示其與莫比烏斯症候群相關1)。
- ECEL1基因突變：編碼內皮素轉化酶樣1（ECEL1）的基因突變已被報導可引起外展神經軸突導向異常1)。C760R突變和G607S突變透過不同的分子機制（分別為蛋白質定位異常和mRNA降解）產生相似的表現型。
- 接觸致畸物質：妊娠前三個月接觸古柯鹼、麥角胺、苯二氮平類藥物、米索前列醇和沙利竇邁已有報導。這些被認為會引起腦幹暫時性缺血，導致腦神經核壞死。
- HOXA1基因突變：編碼後腦模式形成所需的轉錄因子。純合功能喪失突變表現為包括雙側Duane症候群、感音神經性聽力損失、面部肌無力、中樞性低通氣、血管畸形和智力障礙的症候群1)。
- CCDDs的病理機制：主要機制有兩種：(a) 由於腦幹模式形成所需的轉錄因子受損導致神經元特化異常，(b) 腦神經軸突生長和導向障礙1)。
病理學上可見包括外展神經核在內的腦幹神經核發育不全或萎縮。雖然多為散發性，但也有常染色體顯性遺傳的報導。
Q
莫比烏斯症候群是遺傳的嗎？
A
大多數病例為散發性，不易遺傳。已提出多種病因假說，包括PLXND1和ECEL1基因突變以及妊娠早期接觸致畸物質。罕見有顯性遺傳的家族報導，但即使家族性病例也常不完全符合診斷標準1)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”莫比烏斯症候群的診斷主要基於臨床。目前尚無全球統一的診斷標準。
- 雙眼水平眼球運動障礙（不能外展）與顏面肌麻痺的組合是診斷的核心。
- 與單獨的腦神經麻痺（尤其是單獨CN6麻痺）的鑑別很重要。
- 在橋腦病變中，CN7走行於CN6核附近，因此CN6麻痺伴有CN7麻痺具有解剖學依據2)。
以下列出代表性的鑑別疾病。
| 疾病 | 鑑別要點 |
|---|---|
| Duane症候群 | 外展障礙 + 內收時眼球後退、眼裂狹小。單眼性82%，左眼多見。不伴顏面神經麻痺。 |
| CFEOM（先天性外眼肌纖維化） | 以上眼瞼下垂和上轉障礙為主1)。水平運動障礙不是主要症狀。 |
| HGPPS（水平注視麻痺伴進行性脊柱側彎） | 外展和內收均不能，但無眼球後退1)。合併脊柱側彎為特徵。 |
- MRI：用於評估腦幹形態。有助於確認腦幹核發育不良或萎縮，並排除其他神經異常2)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無根治方法。治療以症狀治療為主，需要眼科、整形外科和牙科的多專科協作（interdisciplinary approach）。
- 股薄肌移植術（gracilis muscle transfer）：旨在恢復臉部肌肉功能的手術。用於能夠做出微笑等表情。需要與整形外科協作。
預防因顏面神經麻痺導致眼瞼閉合不全引起的角膜損傷是首要任務。
- 暫時性眼瞼縫合術（temporary tarsorrhaphy）：作為針對眼乾、眨眼次數減少的早期介入措施。防止因兔眼或眼瞼閉合不全導致的角膜暴露。
- 眼瞼外翻矯正術、中臉部拉提術、眼瞼退縮矯正術：在某些病例中可能有效。
- 人工淚液和眼藥膏：持續使用以保護角膜。
對於內斜視，**雙眼內直肌後徙術（bilateral medial rectus muscle recession）是首選。必要時可選擇外直肌縮短術（lateral rectus resection）或垂直直肌移位術（vertical rectus muscle transposition）**作為附加手術。
- 許多眼科外科醫師傾向於謹慎考慮手術治療。
- 手術目標是消除正前方的複視並確保單一雙眼視野，但極端側方注視時的複視可能仍然存在2)。
- 由於術後效果不一致，應謹慎考慮手術選擇。
心理和行為方面
Section titled “心理和行為方面”- 許多患者因表情交流困難而經歷偏見和霸凌。
- 建議行為療法。溝通支持和心理支持很重要。
Q
莫比烏斯症候群能否恢復微笑？
A
透過薄肌移植術（gracilis muscle transfer）可以恢復臉部肌肉功能，從而能夠微笑。需要與整形外科合作，但並非所有病例都適用。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”莫比烏斯症候群的病理生理學在CCDDs架構下理解。主要發病機制有以下兩種1)。
(a) 神經細胞特化障礙
腦幹模式形成所需的轉錄因子的連續表現受到干擾，導致特定運動神經核（CN6和CN7核）消失。在這種機制中，腦幹的發育「地圖」本身未能形成，因此目標神經核不存在。
(b) 軸突生長和導向障礙
神經元存在，但腦神經的軸突無法到達目標肌肉。錯誤導向可能導致原本不同的肌肉受到神經支配。
PLXND1基因和ECEL1基因與病理
Section titled “PLXND1基因和ECEL1基因與病理”PLXND1基因編碼膜受體蛋白plexin D1，參與神經系統的血管形成以及運動神經元的遷移和增殖1)。已提示與莫比烏斯症候群相關。
關於ECEL1（內皮素轉化酶樣1）基因的突變，小鼠模型顯示如下1)。
- C760R突變：蛋白質定位於細胞體而非軸突，導致外展神經停滯和迷走。
- G607S突變：mRNA的無義介導降解導致蛋白質量極度減少，呈現相似的表型。
PLXND1和ECEL1是獨立的基因；C760R和G607S突變已被報導為ECEL1的突變。
腦幹分水嶺區域的脆弱性
Section titled “腦幹分水嶺區域的脆弱性”CN6和CN7核位於腦幹的分水嶺區域（血液供應脆弱的邊界區），因此對缺血特別脆弱。致畸物或血管異常引起的短暫缺血可導致該區域腦神經核的壞死。
由於在橋腦中CN7走行於CN6核附近這一解剖關係，兩條神經容易同時受損2)。
MacKinnon等人（2014）報告大多數Möbius症候群病例是散發的，即使家族性病例也常不滿足完整的診斷標準（有些病例僅表現為面癱而無外展障礙）1)。
此外，還提示可能與微管蛋白病（tubulinopathies）相關，已有常染色體顯性遺傳的雙側面癱、眼瞼下垂和軟腭咽功能不全的家系報導1)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”ECEL1基因的功能分析
Section titled “ECEL1基因的功能分析”包括ECEL1和PLXND1在內的CCDD相關基因的功能分析正在進展中。通過小鼠模型對軸突導向異常的闡明，正在加深對包括Möbius症候群在內的CCDDs遺傳基礎的理解1)。
Nagata等人（2017）報告ECEL1的C760R和G607S突變通過不同的分子機制（蛋白質定位異常和mRNA降解）導致外展神經軸突導向異常1)。
CCDDs致病基因鑑定的進展
Section titled “CCDDs致病基因鑑定的進展”與CCDDs相關的致病基因鑑定正在推進，包括莫比烏斯症候群在內的先天性腦神經異常支配症候群的遺傳多樣性與病理機制的闡明研究正在進行中1)。
與微管蛋白病的關聯
Section titled “與微管蛋白病的關聯”有研究表明，微管蛋白病的病變範圍可能擴展到CCDDs，期待透過未來的基因分析研究進行詳細闡明1)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”-
Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
-
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.