Síndrome de Moebius

Pontos-chave em resumo

1. O que é a síndrome de Möbius?

A síndrome de Möbius (Möbius syndrome) é uma doença congênita rara caracterizada por paralisia facial não progressiva e distúrbio do movimento ocular horizontal, devido a deficiência congênita dos nervos cranianos VI (nervo abducente) e VII (nervo facial). É classificada como uma das Síndromes de Disinervação Craniana Congênita (CCDDs)¹⁾.

A incidência é estimada em 1 a cada 50.000–500.000 nascimentos. Não há diferença entre sexos. A maioria dos casos é esporádica, mas raramente foram relatadas famílias com herança dominante. Geralmente a paralisia do nervo abducente é bilateral, mas pode ser unilateral. Se acompanhada de anomalias nos membros, é chamada de síndrome de Poland-Möbius (Poland-Möbius syndrome).

Patologicamente, observa-se hipoplasia ou atrofia dos núcleos dos nervos do tronco encefálico, incluindo o núcleo do nervo abducente. De acordo com a classificação patológica do NINDS, é dividida nos seguintes 4 grupos.

Grupo I

Hipoplasia/ausência dos núcleos do tronco encefálico: Os núcleos do tronco encefálico, incluindo o núcleo do nervo abducente e o núcleo do nervo facial, não se formam ou estão significativamente reduzidos.

Grupo II

Degeneração do nervo periférico: A perda e degeneração de neurônios no nervo facial periférico são predominantes.

Grupo III

Necrose e esclerose dos núcleos nervosos: Além da perda e degeneração de neurônios nos núcleos do tronco encefálico, há microdanos e esclerose.

Grupo IV

Sem lesão de nervo craniano: Não há lesão clara de nervo craniano, e os sintomas musculares são predominantes.

Q Quão rara é a síndrome de Moebius?

É uma doença rara estimada em 1 em cada 50.000 a 500.000 nascimentos. Não há diferença de gênero, a maioria é esporádica e raramente hereditária, mas famílias com herança dominante foram relatadas raramente.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos (queixas principais na infância/sintomas percebidos pelos cuidadores)

Faces em máscara: Expressão facial pobre, incapacidade de sorrir. Causado pela paralisia dos músculos faciais devido à paralisia do nervo facial.
Boca constantemente aberta: Devido ao relaxamento dos músculos faciais, é difícil fechar a boca.
Sialorreia e dificuldade de alimentação: Frequentemente aparece como problema de amamentação/alimentação na infância.
Lacrimejamento excessivo: As lágrimas podem transbordar devido ao fechamento incompleto das pálpebras.

Em muitos casos, o diagnóstico é feito na infância com base em má sucção, incapacidade de fechar as pálpebras, fácies de máscara e hipoplasia da língua.

Achados Clínicos (achados confirmados pelo médico ao exame)

Distúrbio dos Movimentos Oculares

Distúrbio dos movimentos oculares horizontais bilaterais: Caracterizado por incapacidade de abdução. O movimento vertical é preservado¹⁾.
A maioria dos casos apresenta distúrbio dos movimentos oculares horizontais bilaterais com os olhos em posição reta. Alguns casos apresentam apenas esotropia e limitação de abdução.
Raramente, alguns casos apresentam distúrbio dos movimentos oculares verticais.

Paralisia do Nervo Facial

Ectrópio paralítico (paralytic ectropion): Eversão da pálpebra inferior para fora.
Lagoftalmo (lagophthalmos): Exposição do globo ocular devido à incapacidade de fechar as pálpebras.
Incapacidade de fechar as pálpebras: As pálpebras não fecham completamente, mesmo durante o sono.
Os sintomas são bilaterais na maioria dos casos, mas casos unilaterais e assimétricos também foram relatados.

Outras Paralisias de Nervos Cranianos

As lesões de nervos cranianos que podem estar associadas são mostradas abaixo.

Nervo Craniano	Sintomas Clínicos Devidos à Lesão
NC5 (nervo trigêmeo)	Distúrbio da sensibilidade facial
NC8 (nervo vestibulococlear)	Perda auditiva neurossensorial
NC10 (nervo vago)	Distúrbio de deglutição e disartria
NC12 (nervo hipoglosso)	Atrofia da língua e disartria

Anormalidades sistêmicas associadas

Malformações dos membros: pé torto, adactilia, braquidactilia, sindactilia, artrogripose, amputação congênita
Anormalidades faciais e orais: epicanto, ptose palpebral, malformação da orelha externa, micrognatia, palato ogival, atrofia ou hipoplasia da língua, fissura palatina, lábio leporino
Outros: perda auditiva, atrofia muscular, distúrbios de coordenação e equilíbrio
Atraso no desenvolvimento mental: alguns casos podem apresentar atraso no desenvolvimento mental.

Q Na síndrome de Moebius, os olhos ficam completamente imóveis?

O movimento ocular horizontal é prejudicado, mas o movimento vertical (para cima e para baixo) é preservado¹⁾. A gravidade varia entre os indivíduos, desde limitação apenas da abdução até perda completa do movimento ocular horizontal.

3. Causas e Fatores de Risco

Várias hipóteses foram propostas sobre a etiologia da síndrome de Moebius, e acredita-se que seja multifatorial, não causada por um único fator.

Teoria vascular: Perda de fluxo sanguíneo para a região de fronteira do tronco encefálico (área limítrofe com suprimento vascular vulnerável) onde os núcleos dos nervos cranianos VI e VII estão localizados durante o desenvolvimento fetal, levando ao desenvolvimento inadequado dos nervos cranianos.
Mutação no gene PLXND1: Codifica a plexina D1, uma proteína receptora de membrana envolvida na formação de vasos sanguíneos do sistema nervoso e na migração e proliferação de neurônios motores. Foi associada à síndrome de Moebius¹⁾.
Mutação no gene ECEL1: Mutações no gene que codifica a enzima conversora de endotelina tipo 1 (ECEL1) foram relatadas como causadoras de anormalidades na orientação axonal do nervo abducente¹⁾. As mutações C760R e G607S exibem fenótipos semelhantes através de mecanismos moleculares diferentes (localização proteica anormal e degradação de mRNA).
Exposição a substâncias teratogênicas: Exposição a cocaína, ergotamina, benzodiazepínicos, misoprostol e talidomida durante o primeiro trimestre da gravidez foi relatada. Acredita-se que causem isquemia temporária no tronco encefálico, levando à necrose dos núcleos dos nervos cranianos.
Mutação no gene HOXA1: Codifica um fator de transcrição necessário para a formação do rombencéfalo. Mutações homozigóticas de perda de função causam uma síndrome que inclui síndrome de Duane bilateral, perda auditiva neurossensorial, fraqueza muscular facial, hipoventilação central, malformações vasculares e deficiência intelectual¹⁾.
Mecanismos fisiopatológicos das CCDDs: Os dois mecanismos principais são: (a) anormalidade na especificação neuronal devido a disfunção de fatores de transcrição necessários para a formação do tronco encefálico, e (b) comprometimento do crescimento e orientação dos axônios dos nervos cranianos¹⁾.

Patologicamente, observa-se hipoplasia ou atrofia dos núcleos do tronco encefálico, incluindo o núcleo do nervo abducente. Frequentemente esporádica, mas há relatos de herança autossômica dominante.

Q A causa da síndrome de Moebius é genética?

A maioria dos casos é esporádica e a doença é dificilmente hereditária. Várias hipóteses etiológicas foram propostas, incluindo mutações nos genes PLXND1 e ECEL1 e exposição a teratógenos no início da gravidez. Raramente há relatos de famílias com herança dominante, mas mesmo casos familiares frequentemente não preenchem todos os critérios diagnósticos¹⁾.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

O diagnóstico da síndrome de Moebius é principalmente clínico. Atualmente não existem critérios diagnósticos uniformes globalmente.

Pontos de Diagnóstico

A combinação de distúrbio do movimento ocular horizontal bilateral (incapacidade de abdução) e paralisia dos músculos faciais é o núcleo do diagnóstico.
É importante diferenciar da paralisia de nervo craniano isolado (especialmente paralisia isolada do NC6).
Nas lesões pontinas, o NC7 passa próximo ao núcleo do NC6, portanto há base anatômica para a paralisia do NC6 acompanhada de paralisia do NC7²⁾.

Diagnóstico Diferencial

As principais doenças diferenciais são mostradas abaixo.

Doença	Ponto de Diferenciação
Síndrome de Duane	Deficiência de abdução + retração do globo ocular e estreitamento da fissura palpebral na adução. Unilateral em 82%, mais comum no olho esquerdo. Sem paralisia facial.
CFEOM (Fibrose Muscular Extraocular Congênita)	Ptose + deficiência de elevação predominante¹⁾. O distúrbio do movimento horizontal não é o sintoma principal.
HGPPS (Paralisia do Olhar Horizontal + Escoliose Progressiva)	Incapacidade de abdução e adução, mas sem retração do globo ocular¹⁾. Caracterizado pela associação com escoliose.

Exames de Imagem

Ressonância Magnética: Usada para avaliar a morfologia do tronco encefálico. Útil para confirmar hipoplasia ou atrofia dos núcleos do tronco encefálico e excluir outras anormalidades neurológicas²⁾.

5. Tratamento Padrão

Não existe tratamento curativo. O tratamento é centrado no alívio dos sintomas de acordo com a condição, sendo necessária uma abordagem interdisciplinar entre oftalmologia, cirurgia plástica e odontologia.

Reconstrução Facial

Transferência do músculo grácil (gracilis muscle transfer): Cirurgia para restaurar a função dos músculos faciais. Realizada para permitir expressões faciais como sorrir. Requer colaboração com cirurgia plástica.

Manejo Ocular

A prioridade máxima é prevenir danos à córnea devido à incapacidade de fechar as pálpebras causada pela paralisia do nervo facial.

Tarsorrafia temporária (temporary tarsorrhaphy): Realizada como intervenção precoce para olho seco e diminuição da frequência de piscar. Previne a exposição da córnea devido a lagoftalmo ou fechamento palpebral incompleto.
Correção de ectrópio, lifting de terço médio da face, correção de retração palpebral: Podem ser eficazes em alguns casos.
Lágrimas artificiais e pomadas oftálmicas: Usadas continuamente para proteger a córnea.

Cirurgia de Estrabismo

Para esotropia, o recuo bilateral do músculo reto medial (bilateral medial rectus recession) é a primeira escolha. Como cirurgia adicional, ressecção do músculo reto lateral (lateral rectus resection) ou transposição do músculo reto vertical (vertical rectus transposition) podem ser selecionadas conforme necessário.

Muitos cirurgiões oftalmológicos tendem a considerar o tratamento cirúrgico com cautela.
O objetivo da cirurgia é eliminar a visão dupla na posição primária do olhar e garantir um campo visual binocular único, mas a visão dupla em olhares laterais extremos pode persistir ²⁾.
Como os resultados pós-operatórios são inconsistentes, as opções cirúrgicas são consideradas com cautela.

Aspectos Psicológicos e Comportamentais

Muitos pacientes experimentam preconceito e bullying devido à dificuldade de comunicação por expressões faciais.
A terapia comportamental é recomendada. O apoio à comunicação e o suporte psicológico são importantes.

Q É possível recuperar o sorriso na síndrome de Moebius?

A transferência do músculo grácil (gracilis muscle transfer) pode restaurar a função dos músculos faciais e permitir o sorriso. Requer colaboração com cirurgia plástica e não se aplica a todos os casos.

6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de ocorrência

A fisiopatologia da síndrome de Moebius é compreendida no quadro dos CCDDs. Os principais mecanismos de ocorrência são os dois seguintes ¹⁾.

(a) Distúrbio da especificação neuronal

A expressão sequencial de fatores de transcrição necessários para a formação do padrão do tronco cerebral é prejudicada, levando à perda de núcleos motores específicos (núcleos CN6 e CN7). Nesse mecanismo, o próprio ‘mapa’ do desenvolvimento do tronco cerebral não é formado, resultando na ausência dos núcleos-alvo.

(b) Distúrbio do crescimento e orientação axonal

Os neurônios existem, mas os axônios dos nervos cranianos não conseguem alcançar os músculos-alvo. Pode ocorrer direcionamento incorreto (misrouting), levando à inervação de músculos diferentes do esperado.

Gene PLXND1 e gene ECEL1 e a patologia

O gene PLXND1 codifica a proteína receptora de membrana plexina D1 e está envolvido na formação de vasos sanguíneos do sistema nervoso e na migração e proliferação de neurônios motores ¹⁾. Sua associação com a síndrome de Moebius foi sugerida.

Quanto às mutações no gene ECEL1 (endothelin-converting enzyme-like 1), modelos de camundongos mostraram o seguinte ¹⁾.

Mutação C760R: A proteína se localiza no corpo celular, não no axônio, causando parada e desvio do nervo abducente.
Mutação G607S: A degradação mediada por nonsense (NMD) reduz drasticamente a quantidade de proteína, resultando no mesmo fenótipo.

PLXND1 e ECEL1 são genes independentes; as mutações C760R e G607S foram relatadas como mutações no gene ECEL1.

Vulnerabilidade da região de fronteira vascular do tronco encefálico

Os núcleos dos nervos cranianos VI e VII estão localizados na região de fronteira vascular do tronco encefálico (área limítrofe com suprimento vascular frágil), sendo particularmente vulneráveis à isquemia. Isquemia transitória causada por substâncias teratogênicas ou anormalidades vasculares pode levar à necrose desses núcleos nervosos.

Devido à relação anatômica em que o nervo VII passa próximo ao núcleo do nervo VI na ponte, ambos os nervos são facilmente danificados simultaneamente ²⁾.

MacKinnon et al. (2014) relataram que a maioria dos casos de síndrome de Moebius são esporádicos, e os casos familiares frequentemente não preenchem todos os critérios diagnósticos (podem apresentar apenas paralisia facial sem paralisia do abducente) ¹⁾.

Também foi sugerida uma possível associação com tubulinopatias, e foram relatadas famílias com paralisia facial bilateral autossômica dominante, ptose e disfunção do palato mole e faringe ¹⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Análise funcional do gene ECEL1

A análise funcional dos genes relacionados à CCDD, incluindo ECEL1 e PLXND1, está avançando. Ao elucidar anormalidades na orientação axonal em modelos de camundongos, a compreensão da base genética das CCDDs, incluindo a síndrome de Moebius, está se aprofundando ¹⁾.

Nagata et al. (2017) relataram que as mutações C760R e G607S no ECEL1, por meio de mecanismos moleculares distintos (anormalidade na localização da proteína e degradação do mRNA), ambas causam anormalidades na orientação axonal do nervo abducente ¹⁾.

Avanços na identificação de genes causadores de CCDDs

A identificação de genes causadores relacionados às CCDDs está progredindo, e pesquisas continuam para elucidar a diversidade genética e os mecanismos patológicos das síndromes de desnervação congênita dos nervos cranianos, incluindo a síndrome de Moebius ¹⁾.

Relação com tubulinopatias

Foi sugerido que o espectro das tubulinopatias pode se estender às CCDDs, e espera-se que estudos futuros de análise genética forneçam esclarecimentos detalhados ¹⁾.

8. Referências

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.