Moebius Sendromu

Bir Bakışta Önemli Noktalar

1. Möbius Sendromu Nedir?

Möbius sendromu, 6. kraniyal sinir (abdusens siniri) ve 7. kraniyal sinirin (fasiyal sinir) konjenital bozukluğu sonucu ilerleyici olmayan yüz felci ve yatay göz hareketi kısıtlılığı ile seyreden nadir bir konjenital hastalıktır. Konjenital Kraniyal Disinnervasyon Bozuklukları (CCDDs) arasında sınıflandırılır ¹⁾.

Görülme sıklığı 50.000-500.000 doğumda 1 olarak tahmin edilir. Cinsiyet farkı yoktur. Kalıtım çoğunlukla sporadiktir, ancak nadiren otozomal dominant aileler bildirilmiştir. Genellikle iki taraflı abdusens felcidir, ancak tek taraflı da olabilir. Ekstremite anomalileri eşlik ediyorsa Poland-Möbius sendromu olarak adlandırılır.

Patolojik olarak, abdusens çekirdeği de dahil olmak üzere beyin sapındaki sinir çekirdeklerinde hipoplazi veya atrofi görülür. NINDS patolojik sınıflamasına göre dört grup tanımlanmıştır:

Grup I

Beyin sapı çekirdeklerinin hipoplazisi/yokluğu: Abdusens sinir çekirdeği ve fasiyal sinir çekirdeği dahil olmak üzere beyin sapı sinir çekirdekleri oluşmaz veya belirgin şekilde küçülmüştür.

Grup II

Periferik sinir dejenerasyonu: Yüz periferik sinirlerinde nöron kaybı ve dejenerasyon baskındır.

Grup III

Sinir çekirdeklerinde nekroz ve skleroz: Beyin sapı çekirdeklerinde nöron kaybı ve dejenerasyona ek olarak mikro hasar ve skleroz eşlik eder.

Grup IV

Kranial sinir lezyonu yok: Belirgin bir kranial sinir lezyonu yoktur ve kas semptomları baskındır.

Q Moebius sendromu ne kadar nadir görülen bir hastalıktır?

Her 50.000 ila 500.000 doğumda bir görüldüğü tahmin edilen nadir bir hastalıktır. Cinsiyet farkı yoktur, çoğu sporadiktir ve nadiren kalıtsaldır, ancak nadiren otozomal dominant kalıtım gösteren aileler bildirilmiştir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler (bebeklik döneminde ana şikayetler/bakıcıların fark ettiği belirtiler)

Maske yüz: Yüz ifadeleri zayıftır ve gülümseyemez. Bunun nedeni fasiyal sinir felcine bağlı yüz kaslarının felcidir.
Ağzın sürekli açık olması: Yüz kaslarının gevşemesi nedeniyle ağzı kapatmak zorlaşır.
Salya akması ve beslenme güçlüğü: Genellikle bebeklik döneminde emme ve beslenme sorunları olarak ortaya çıkar.
Aşırı gözyaşı: Göz kapaklarının tam kapanamaması nedeniyle gözyaşı taşar.

Çoğu durumda, bebeklik döneminde emme güçlüğü, göz kapaklarının tam kapanamaması, maske yüz görünümü ve dil hipoplazisi gibi bulgularla tanı konur.

Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Göz Hareket Bozukluğu

Bilateral horizontal göz hareket bozukluğu: Abdüksiyon yapamama karakteristiktir. Vertikal göz hareketleri korunur¹⁾.
Çoğu olgu ortada (ortotropik) iken bilateral horizontal göz hareket bozukluğu gösterir. Bazı olgularda sadece içe şaşılık (ezotropya) ve abdüksiyon kısıtlılığı vardır.
Nadiren vertikal göz hareket bozukluğu da eşlik edebilir.

Fasiyal Sinir Felci

Paralitik ektropiyon (paralytic ectropion): Alt göz kapağının dışa dönmesi.
Lagofthalmos (lagophthalmos): Göz kapaklarının tam kapanamaması nedeniyle göz küresinin açıkta kalması.
Göz kapaklarının tam kapanamaması: Uyku dahil olmak üzere göz kapaklarının tam olarak kapanmaması.
Semptomlar çoğunlukla bilateraldir, ancak unilateral ve asimetrik vakalar da bildirilmiştir.

Diğer Kranial Sinir Bozuklukları

Eşlik edebilecek kranial sinir lezyonları aşağıda gösterilmiştir.

Kranial Sinir	Lezyona bağlı klinik semptomlar
CN5 (Trigeminal sinir)	Yüzde duyu bozukluğu
CN8 (İç kulak siniri)	Sensörinöral işitme kaybı
CN10 (Vagus siniri)	Yutma güçlüğü ve konuşma bozukluğu
CN12 (Hipoglossal sinir)	Dil atrofisi ve konuşma bozukluğu

Eşlik eden sistemik anormallikler

Ekstremite anomalileri: Pes ekinovarus, yok parmak, brakidaktili, sindaktili, artrogripozis, konjenital amputasyon
Yüz ve ağız anomalileri: Epikantus, pitozis, dış kulak anomalisi, mikrognati, yüksek damak, dil atrofisi/hipoplazisi, yarık damak, yarık dudak
Diğer: İşitme kaybı, kas atrofisi, koordinasyon ve denge bozukluğu
Zihinsel gelişim geriliği: Bazı vakalarda zihinsel gelişim geriliği eşlik edebilir.

Q Moebius sendromunda gözler tamamen hareket edemez mi?

Yatay göz hareketleri bozulur, ancak dikey (yukarı-aşağı) hareketler korunur¹⁾. Şiddeti kişiden kişiye değişir; sadece abdüksiyon kısıtlılığından tam yatay göz hareketi kaybına kadar geniş bir yelpaze görülür.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Möbius sendromunun etiyolojisi hakkında birden fazla hipotez öne sürülmüştür ve tek bir nedenden ziyade multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir.

Vasküler teori: Fetal gelişim sırasında, CN6 ve CN7 çekirdeklerinin bulunduğu beyin sapı sınır bölgesine (kan akımının zayıf olduğu sınır alanı) kan akışının kaybolması, kraniyal sinirlerin uygunsuz gelişimine yol açar.
PLXND1 gen mutasyonu: Pleksin D1’i kodlayan bu gen, sinir sisteminde damar oluşumu ve motor nöronların göçü ve çoğalmasında rol oynayan bir membran reseptör proteinidir. Möbius sendromu ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür¹⁾.
ECEL1 gen mutasyonu: Endotelin dönüştürücü enzim benzeri 1’i (ECEL1) kodlayan gendeki mutasyonların, abdusens sinirinin akson yönlendirme anormalliğine neden olduğu bildirilmiştir¹⁾. C760R ve G607S mutasyonları, farklı moleküler mekanizmalar (protein lokalizasyon anormalliği ve mRNA degradasyonu) yoluyla benzer fenotip gösterir.
Teratojenik maddelere maruziyet: Gebeliğin ilk trimesterinde kokain, ergotamin, benzodiazepinler, misoprostol ve talidomide maruziyet bildirilmiştir. Bu maddelerin beyin sapında geçici iskemiye neden olarak kraniyal sinir çekirdeklerinde nekroza yol açtığı düşünülmektedir.
HOXA1 gen mutasyonu: Bu gen, arka beyin patern oluşumu için gerekli bir transkripsiyon faktörünü kodlar. Homozigot fonksiyon kaybı mutasyonu, bilateral Duane sendromu, sensörinöral işitme kaybı, yüz kas güçsüzlüğü, santral hipoventilasyon, vasküler anomali ve zihinsel engellilik ile seyreden bir sendroma neden olur¹⁾.
CCDD’lerin patolojik mekanizması: İki ana mekanizma şunlardır: (a) beyin sapı patern oluşumu için gerekli transkripsiyon faktörlerinin bozulmasına bağlı nöronal spesifikasyon anormalliği ve (b) kraniyal sinir aksonlarının büyüme ve yönlendirme bozukluğu¹⁾.

Patolojik olarak, abdusens sinir çekirdeği de dahil olmak üzere beyin sapı sinir çekirdeklerinde hipoplazi veya atrofi görülür. Çoğu sporadik olmakla birlikte, otozomal dominant kalıtım bildirilen vakalar da vardır.

Q Möbius sendromunun nedeni genetik midir?

Vakaların çoğu sporadiktir ve hastalık kolayca kalıtılmaz. PLXND1 ve ECEL1 gen mutasyonları ile erken gebelikte teratojenik maddelere maruziyet gibi birden fazla etiyolojik hipotez öne sürülmüştür. Nadiren dominant kalıtımlı aile raporları vardır, ancak ailesel vakalarda bile genellikle tam tanı kriterlerini karşılamazlar¹⁾.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Möbius sendromunun tanısı esas olarak klinik olarak konur. Şu anda evrensel tanı kriterleri mevcut değildir.

Tanı Noktaları

Bilateral horizontal göz hareket bozukluğu (abdüksiyon yapamama) ile yüz kas felcinin kombinasyonu tanının temelini oluşturur.
İzole kraniyal sinir felcinden (özellikle izole CN6 felci) ayırt edilmesi önemlidir.
Pons lezyonlarında CN7, CN6 çekirdeğinin yakınından geçtiği için CN6 felcine CN7 felcinin eşlik etmesinin anatomik bir temeli vardır²⁾.

Ayırıcı Tanı

Başlıca ayırıcı tanı hastalıkları aşağıda gösterilmiştir.

Hastalık	Ayırıcı Noktalar
Duane sendromu	Abdüksiyon kısıtlılığı + addüksiyonda göz küresinin geri çekilmesi ve palpebral fissür daralması. %82 tek taraflı, sol gözde daha sık. Yüz felci eşlik etmez.
CFEOM (Konjenital Ekstraoküler Kas Fibrozu)	Pitoz + yukarı bakış kısıtlılığı baskındır¹⁾. Yatay hareket kısıtlılığı ana semptom değildir.
HGPPS (Horizontal Gaze Palsy + Progresif Skolyoz)	Hem abdüksiyon hem addüksiyon yapılamaz ancak göz küresi geri çekilmesi yoktur¹⁾. Skolyoz eşlik etmesi karakteristiktir.

Görüntüleme

MRI: Beyin sapı morfolojisini değerlendirmek için kullanılır. Beyin sapı çekirdeklerinde hipoplazi veya atrofi tespiti ve diğer nörolojik anormalliklerin dışlanmasında faydalıdır²⁾.

5. Standart Tedavi

Tamamen iyileştirici bir tedavi yoktur. Tedavi esas olarak semptomatiktir ve oftalmoloji, plastik cerrahi ve diş hekimliğini içeren multidisipliner bir yaklaşım (interdisciplinary approach) gerektirir.

Yüz Rekonstrüksiyonu

Gracilis kas transferi (gracilis muscle transfer): Yüz kaslarının fonksiyonunu geri kazandırmayı amaçlayan bir cerrahidir. Gülümseme gibi yüz ifadeleri oluşturabilmek için yapılır. Plastik cerrahi ile iş birliği gereklidir.

Göz Yönetimi

Fasiyal sinir felcine bağlı kapak kapanma yetersizliğinden kaynaklanan kornea hasarının önlenmesi en öncelikli konudur.

Geçici tarsorafi (temporary tarsorrhaphy): Göz kuruluğu ve azalmış göz kırpma sıklığına karşı erken müdahale olarak yapılır. Lagoftalmi veya kapak kapanma yetersizliğine bağlı kornea maruziyetini önler.
Ektropiyon düzeltme ameliyatı, orta yüz germe, kapak retraksiyon düzeltme ameliyatı: Bazı vakalarda etkili olabilir.
Suni gözyaşı ve göz merhemi: Korneayı korumak için sürekli olarak kullanılır.

Şaşılık Cerrahisi

İçe şaşılık (ezotropya) için iki taraflı medial rektus kası geriletme (bilateral medial rectus muscle recession) ilk seçenektir. Gerekirse ek cerrahi olarak lateral rektus rezeksiyonu (lateral rectus resection) veya vertikal rektus transpozisyonu (vertical rectus muscle transposition) seçilir.

Birçok göz cerrahı cerrahi tedaviyi dikkatlice değerlendirme eğilimindedir.
Cerrahi hedefi, karşıdan bakışta çift görmenin kaybolması ve tek bir binoküler görme alanının sağlanmasıdır, ancak aşırı yan bakışlarda çift görme kalabilir²⁾.
Ameliyat sonuçları değişken olduğundan cerrahi seçenekler dikkatlice değerlendirilmelidir.

Psikolojik ve Davranışsal Yönler

Yüz ifadeleriyle iletişim zorluğu nedeniyle birçok hasta önyargı veya zorbalık yaşamaktadır.
Davranış terapisi önerilir. İletişim desteği ve psikolojik destek önemlidir.

Q Möbius sendromunda gülümseme geri kazanılabilir mi?

Gracilis kas transferi (gracilis muscle transfer) ile yüz kas fonksiyonu geri kazanılabilir ve gülümseme mümkün olabilir. Plastik cerrahi ile işbirliği gereklidir ve tüm vakalara uygun değildir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması

Möbius sendromunun patofizyolojisi, CCDD’ler çerçevesinde anlaşılır. Başlıca iki oluşum mekanizması şunlardır¹⁾.

(a) Nöronların özelleşmesinde bozukluk

Beyin sapı patern oluşumu için gerekli transkripsiyon faktörlerinin ardışık ifadesi bozulur ve belirli motor çekirdekler (CN6 ve CN7 çekirdekleri) kaybolur. Bu mekanizmada beyin sapının gelişimsel ‘haritası’ oluşmadığı için hedef çekirdekler mevcut değildir.

(b) Akson büyümesi ve yönlendirilmesinde bozukluk

Nöronlar mevcuttur, ancak kraniyal sinir aksonları hedef kaslara ulaşamaz. Yanlış yönlendirme (misrouting) nedeniyle, normalde olması gerekenden farklı kaslara innervasyon olabilir.

PLXND1 Geni, ECEL1 Geni ve Patoloji

PLXND1 geni, membran reseptör proteini pleksin D1’i kodlar ve sinir sisteminde damar oluşumu ile motor nöronların göçü ve çoğalmasında rol oynar¹⁾. Möbius sendromu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

ECEL1 (endotelin dönüştürücü enzim benzeri 1) geni mutasyonları ile ilgili olarak, fare modelinde aşağıdakiler gösterilmiştir¹⁾.

C760R mutasyonu: Protein akson yerine hücre gövdesinde lokalize olur ve abdusens sinirinin durmasına ve sapmasına neden olur.
G607S mutasyonu: mRNA’nın nonsense aracılı yıkımı nedeniyle protein miktarı aşırı derecede azalır ve benzer bir fenotip gösterir.

PLXND1 ve ECEL1 bağımsız genlerdir ve C760R ile G607S mutasyonları ECEL1’deki mutasyonlar olarak rapor edilmiştir.

Beyin sapı su havzası bölgesinin kırılganlığı

CN6 ve CN7 çekirdekleri, beyin sapının su havzası bölgesinde (kan akışının zayıf olduğu sınır bölgesi) yer aldığından iskemiye karşı özellikle hassastır. Teratojenik maddeler veya vasküler anormallikler nedeniyle geçici iskemi, bu bölgedeki kraniyal sinir çekirdeklerinin nekrozuna yol açar.

Pons’ta CN6 çekirdeğinin yakınında CN7’nin seyretmesi anatomik ilişkisi nedeniyle, her iki sinir aynı anda kolayca hasar görebilir²⁾.

MacKinnon ve ark. (2014), Moebius sendromu vakalarının çoğunun sporadik olduğunu ve ailesel vakaların bile genellikle tam tanı kriterlerini karşılamadığını (abdusens tutulumu olmaksızın sadece fasiyal paralizi olan vakalar) bildirmiştir¹⁾.

Ayrıca, tübülinopatilerle olası bir ilişki öne sürülmüş ve otozomal dominant bilateral fasiyal paralizi, pitoz ve yumuşak damak-faringeal yetmezlik olan bir aile rapor edilmiştir¹⁾.

7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifi (araştırma aşamasındaki raporlar)

ECEL1 geninin fonksiyonel analizi

ECEL1 ve PLXND1 dahil CCDD ile ilişkili genlerin fonksiyonel analizi ilerlemektedir. Fare modellerinde akson yönlendirme anormalliklerinin aydınlatılmasıyla, Moebius sendromu dahil CCDD’lerin genetik temelinin anlaşılması derinleşmektedir¹⁾.

Nagata ve ark. (2017), ECEL1’deki C760R ve G607S mutasyonlarının farklı moleküler mekanizmalar (protein lokalizasyon anormalliği ve mRNA yıkımı) yoluyla her ikisinin de abdusens sinirinde akson yönlendirme anormalliğine neden olduğunu bildirmiştir¹⁾.

CCDD’lere neden olan genlerin tanımlanmasındaki ilerlemeler

CCDD’lerle ilişkili neden olan genlerin tanımlanması ilerlemektedir ve Mobius sendromu dahil konjenital kraniyal sinir anormal innervasyon sendromlarının genetik çeşitliliği ve patogenez mekanizmalarının aydınlatılmasına yönelik araştırmalar devam etmektedir¹⁾.

Tübülinopatilerle ilişki

Tübülinopatilerin hastalık spektrumunun CCDD’lere doğru genişleyebileceği öne sürülmekte olup, gelecekteki genetik analiz çalışmalarıyla daha ayrıntılı bir şekilde aydınlatılması beklenmektedir¹⁾.

8. Kaynaklar

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.