سندرم موبیوس

نکات کلیدی در یک نگاه

سندرم موبیوس یک بیماری نادر و غیرپیشرونده ناشی از اختلال مادرزادی اعصاب جمجمه‌ای ششم و هفتم است.
ویژگی‌های اصلی آن چهره ماسک‌مانند (ناتوانی در ایجاد حالات چهره) و اختلال حرکات افقی چشم در هر دو چشم است.
حرکات عمودی چشم حفظ می‌شود.
بروز آن 1 در 50,000 تا 500,000 تولد تخمین زده می‌شود و تفاوت جنسیتی ندارد.
هیچ درمان قطعی وجود ندارد و درمان عمدتاً علامتی و بر اساس علائم است.
در برخی موارد، پیوند عضله گراسیلیس می‌تواند حالات چهره مانند لبخند را بازگرداند.
رویکرد چندتخصصی (چشم‌پزشکی، جراحی پلاستیک، دندان‌پزشکی، روانشناسی) ضروری است.

1. سندرم موبیوس چیست؟

سندرم موبیوس یک بیماری مادرزادی نادر است که با فلج عضلات صورت و اختلال حرکات افقی چشم به دلیل اختلال مادرزادی اعصاب جمجمه‌ای ششم (عصب ابدوسنس) و هفتم (عصب صورت) مشخص می‌شود و غیرپیشرونده است. این سندرم در گروه اختلالات مادرزادی عصب‌دهی جمجمه‌ای (CCDDs) طبقه‌بندی می‌شود ¹⁾.

بروز آن 1 در 50,000 تا 500,000 تولد تخمین زده می‌شود. تفاوت جنسیتی ندارد. الگوی وراثت عمدتاً پراکنده است، اما موارد نادری از وراثت اتوزومال غالب گزارش شده است. معمولاً فلج عصب ابدوسنس دوطرفه است، اما ممکن است یک‌طرفه نیز باشد. در صورت همراهی با ناهنجاری‌های اندام، سندرم پولند-موبیوس نامیده می‌شود.

از نظر آسیب‌شناسی، هیپوپلازی یا آتروفی هسته‌های عصبی در ساقه مغز از جمله هسته عصب ابدوسنس مشاهده می‌شود. طبقه‌بندی آسیب‌شناسی NINDS شامل چهار گروه زیر است:

گروه I

هیپوپلازی/عدم تشکیل هسته‌های ساقه مغز: هسته‌های عصبی ساقه مغز از جمله هسته عصب ابدوسنس و هسته عصب صورت تشکیل نشده یا به طور قابل توجهی کوچک شده‌اند.

گروه II

دژنراسیون اعصاب محیطی: از دست دادن نورون‌ها و دژنراسیون در اعصاب محیطی صورت غالب است.

گروه III

نکروز و اسکلروز هسته‌های عصبی: علاوه بر از دست دادن نورون‌ها و دژنراسیون در هسته‌های ساقه مغز، آسیب‌های کوچک و اسکلروز نیز همراه است.

گروه IV

بدون ضایعه عصبی مغزی: ضایعه عصبی مغزی واضحی وجود ندارد و علائم عضلانی غالب هستند.

Q سندرم موبیوس چقدر نادر است؟

این یک بیماری نادر است که تخمین زده می‌شود از هر ۵۰٬۰۰۰ تا ۵۰۰٬۰۰۰ تولد یک نفر را مبتلا کند. تفاوت جنسیتی ندارد، بیشتر موارد پراکنده هستند و به ندرت ارثی می‌باشند، اما موارد نادری از وراثت اتوزومال غالب گزارش شده است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی (شکایات اصلی در دوران نوزادی و علائمی که مراقبان متوجه می‌شوند)

چهره ماسک‌مانند: حالات صورت ضعیف است و نمی‌تواند لبخند بزند. علت آن فلج عضلات صورت به دلیل فلج عصب صورت است.
دهان دائماً باز: به دلیل شل شدن عضلات صورت، بستن دهان دشوار می‌شود.
آب‌ریزش و مشکل در تغذیه: اغلب در دوران نوزادی به صورت مشکلات شیر خوردن و تغذیه ظاهر می‌شود.
اشک‌ریزی بیش از حد: به دلیل بسته نشدن کامل پلک‌ها، اشک سرریز می‌کند.

در بسیاری از موارد، در دوران نوزادی بر اساس علائمی مانند تغذیه نامناسب، بسته نشدن کامل پلک‌ها، چهره ماسک‌مانند و کوچکی زبان تشخیص داده می‌شود.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

اختلال حرکات چشم

اختلال حرکات افقی دوطرفه چشم: ناتوانی در ابداکشن (دور شدن چشم از خط وسط) مشخصه آن است. حرکات عمودی چشم حفظ می‌شود¹⁾.
بیشتر موارد در وضعیت اولیه چشم‌ها (اورتوتروپی) دچار اختلال حرکات افقی دوطرفه هستند. برخی موارد فقط انحراف به داخل (ازوتروپی) و محدودیت ابداکشن دارند.
به ندرت مواردی با اختلال حرکات عمودی چشم نیز همراه است.

فلج عصب صورت

اکتروپیون فلجی (paralytic ectropion): برگشت پلک پایین به سمت بیرون.
لاگوفتالموس (lagophthalmos): قرار گرفتن کره چشم در معرض هوا به دلیل بسته نشدن کامل پلک‌ها.
بسته نشدن کامل پلک‌ها: پلک‌ها حتی در هنگام خواب به طور کامل بسته نمی‌شوند.
علائم در اکثر موارد دوطرفه است، اما موارد یک‌طرفه و نامتقارن نیز گزارش شده است.

سایر اختلالات اعصاب مغزی

ضایعات اعصاب مغزی که ممکن است همراه باشند در زیر آورده شده است.

عصب مغزی	علائم بالینی ناشی از آسیب
CN5 (عصب سه‌گانه)	اختلال حسی صورت
CN8 (عصب حلزونی-دهلیزی)	کم‌شنوایی حسی-عصبی
CN10 (عصب واگ)	اختلال بلع و تکلم
CN12 (عصب زیرزبانی)	آتروفی زبان و اختلال تکلم

ناهنجاری‌های سیستمیک همراه

ناهنجاری‌های اندام: پای چماقی، فقدان انگشت، براکیداکتیلی، سینداکتیلی، آرتروگریپوزیس، قطع عضو مادرزادی
ناهنجاری‌های صورت و دهان: اپیکانتوس، پتوز، ناهنجاری گوش خارجی، میکروگناتیا، کام بلند، آتروفی و هیپوپلازی زبان، شکاف کام، شکاف لب
سایر: کم‌شنوایی، آتروفی عضلانی، اختلال هماهنگی و تعادل
تأخیر رشد ذهنی: در برخی موارد ممکن است با تأخیر رشد ذهنی همراه باشد.

Q آیا در سندرم موبیوس چشم‌ها کاملاً بی‌حرکت می‌شوند؟

حرکات افقی چشم مختل می‌شود، اما حرکات عمودی (بالا و پایین) حفظ می‌شود¹⁾. شدت آن در افراد مختلف متفاوت است و از محدودیت ابداکشن تا فقدان کامل حرکت افقی چشم متغیر است.

3. علل و عوامل خطر

در مورد علت شناسی سندرم موبیوس، چندین فرضیه مطرح شده است و تصور می‌شود که به جای یک علت واحد، چندعاملی باشد.

نظریه عروقی: در طی رشد جنین، جریان خون به ناحیه مرزی ساقه مغز (منطقه مرزی با خون‌رسانی ضعیف) که هسته‌های CN6 و CN7 در آن قرار دارند، از دست می‌رود و باعث رشد نامناسب اعصاب مغزی می‌شود.
جهش ژن PLXND1: این ژن پروتئین پلکسین D1 را کد می‌کند که یک پروتئین گیرنده غشایی درگیر در رگ‌زایی سیستم عصبی و مهاجرت و تکثیر نورون‌های حرکتی است. ارتباط آن با سندرم موبیوس مطرح شده است¹⁾.
جهش ژن ECEL1: گزارش شده است که جهش در ژن کدکننده اندوتلین کانورتاز شبه 1 (ECEL1) باعث ناهنجاری در هدایت آکسون عصب ابدوسنس می‌شود¹⁾. جهش‌های C760R و G607S از طریق مکانیسم‌های مولکولی مختلف (محلی‌سازی غیرطبیعی پروتئین و تخریب mRNA) فنوتیپ مشابهی را نشان می‌دهند.
قرار گرفتن در معرض مواد تراتوژن: قرار گرفتن در معرض کوکائین، ارگوتامین، بنزودیازپین‌ها، میزوپروستول و تالیدومید در سه ماهه اول بارداری گزارش شده است. تصور می‌شود که این مواد باعث ایسکمی موقت در ساقه مغز شده و منجر به نکروز هسته‌های اعصاب مغزی می‌شوند.
جهش ژن HOXA1: این ژن یک فاکتور رونویسی لازم برای الگوسازی مغز عقبی را کد می‌کند. جهش هموزیگوت از دست دادن عملکرد منجر به سندرمی با سندرم دوان دوطرفه، کم شنوایی حسی-عصبی، ضعف عضلات صورت، هیپوونتیلاسیون مرکزی، ناهنجاری عروقی و ناتوانی ذهنی می‌شود¹⁾.
مکانیسم پاتولوژیک CCDDs: دو مکانیسم اصلی عبارتند از: (a) ناهنجاری در تعیین سرنوشت سلول‌های عصبی به دلیل اختلال در فاکتورهای رونویسی لازم برای الگوسازی ساقه مغز، و (b) اختلال در رشد و هدایت آکسون‌های اعصاب مغزی¹⁾.

از نظر پاتولوژیک، هیپوپلازی یا آتروفی هسته‌های عصبی ساقه مغز از جمله هسته عصب ابدوسنس مشاهده می‌شود. اگرچه اغلب موارد پراکنده هستند، اما مواردی از وراثت اتوزومال غالب نیز گزارش شده است.

Q آیا علت سندرم موبیوس ژنتیکی است؟

بیشتر موارد پراکنده هستند و این بیماری به راحتی به ارث نمی‌رسد. فرضیه‌های علت‌شناختی متعددی از جمله جهش‌های ژن PLXND1 و ECEL1 و قرار گرفتن در معرض مواد تراتوژن در اوایل بارداری مطرح شده است. به ندرت گزارش‌های خانوادگی با وراثت غالب وجود دارد، اما حتی در موارد خانوادگی نیز اغلب معیارهای تشخیصی کامل را برآورده نمی‌کنند¹⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص سندرم موبیوس عمدتاً بالینی است. در حال حاضر معیارهای تشخیصی جهانی وجود ندارد.

نکات تشخیصی

ترکیب اختلال حرکات افقی چشم دوطرفه (ناتوانی در ابداکشن) و فلج عضلات صورت هسته اصلی تشخیص را تشکیل می‌دهد.
تشخیص افتراقی از فلج عصب جمجمه‌ای منفرد (به‌ویژه فلج CN6 منفرد) مهم است.
در ضایعات پل مغزی، به دلیل عبور عصب CN7 از نزدیک هسته CN6، فلج CN6 با فلج CN7 همراه است که مبنای آناتومیک دارد²⁾.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های افتراقی اصلی در زیر آورده شده است.

بیماری	نکات افتراقی
سندرم دوان	محدودیت ابداکشن + عقب‌رفتگی کره چشم و باریک شدن شکاف پلکی هنگام اداکشن. 82% یک‌طرفه و بیشتر در چشم چپ. بدون فلج صورت.
CFEOM (فیبروز مادرزادی عضلات خارج چشمی)	پتوز + محدودیت الویشن غالب است¹⁾. اختلال حرکتی افقی علامت اصلی نیست.
HGPPS (فلج نگاه افقی + اسکولیوز پیشرونده)	عدم توانایی در ابداکشن و اداکشن، اما بدون عقب‌رفتگی کره چشم¹⁾. همراهی با اسکولیوز مشخصه است.

تصویربرداری

MRI: برای ارزیابی مورفولوژی ساقه مغز استفاده می‌شود. برای تأیید هیپوپلازی یا آتروفی هسته‌های ساقه مغز و رد سایر ناهنجاری‌های عصبی مفید است²⁾.

5. درمان استاندارد

هیچ درمانی برای بهبود کامل وجود ندارد. درمان عمدتاً علامتی است و نیاز به رویکرد بین‌رشته‌ای (interdisciplinary approach) شامل چشم‌پزشکی، جراحی پلاستیک و دندان‌پزشکی دارد.

بازسازی صورت

پیوند عضله گراسیلیس (gracilis muscle transfer): جراحی برای بازگرداندن عملکرد عضلات صورت است. برای امکان ایجاد حالات چهره مانند لبخند انجام می‌شود. همکاری با جراحی پلاستیک ضروری است.

مدیریت چشم

اولویت اصلی پیشگیری از آسیب قرنیه به دلیل بسته نشدن کامل پلک‌ها ناشی از فلج عصب صورت است.

تارسورافی موقت (temporary tarsorrhaphy): به عنوان مداخله زودهنگام برای خشکی چشم و کاهش پلک زدن انجام می‌شود. از قرار گرفتن قرنیه در معرض هوا به دلیل لاگوفتالموس یا بسته نشدن پلک جلوگیری می‌کند.
جراحی اصلاح اکتروپیون پلک، لیفت میانی صورت، جراحی اصلاح رتراکشن پلک: در برخی موارد ممکن است مؤثر باشند.
اشک مصنوعی و پماد چشم: برای محافظت از قرنیه به طور مداوم استفاده می‌شود.

جراحی استرابیسم

برای ایزوتروپی، رزکسیون دو طرفه عضله رکتوس داخلی (bilateral medial rectus muscle recession) درمان خط اول است. در صورت نیاز، جراحی‌های اضافی مانند رزکسیون عضله رکتوس خارجی (lateral rectus resection) یا جابه‌جایی عضله رکتوس عمودی (vertical rectus muscle transposition) انتخاب می‌شوند.

بسیاری از جراحان چشم تمایل دارند درمان جراحی را با دقت بررسی کنند.
هدف جراحی از بین بردن دوبینی در وضعیت روبرو و ایجاد میدان دید دوچشمی واحد است، اما دوبینی در نگاه‌های شدید جانبی ممکن است باقی بماند²⁾.
از آنجایی که نتایج پس از جراحی ثابت نیست، گزینه‌های جراحی باید با دقت بررسی شوند.

جنبه‌های روانی و رفتاری

بسیاری از بیماران به دلیل دشواری در ارتباط از طریق حالات چهره، تبعیض یا قلدری را تجربه می‌کنند.
رفتار درمانی توصیه می‌شود. حمایت ارتباطی و روانی مهم است.

Q آیا می‌توان در سندرم موبیوس لبخند را بازگرداند؟

پیوند عضله گراسیلیس (gracilis muscle transfer) ممکن است عملکرد عضلات صورت را بازیابی کرده و امکان لبخند زدن را فراهم کند. همکاری با جراحی پلاستیک ضروری است و برای همه موارد مناسب نیست.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

پاتوفیزیولوژی سندرم موبیوس در چارچوب CCDDs درک می‌شود. دو مکانیسم اصلی بروز به شرح زیر است¹⁾.

(الف) اختلال در تعیین سرنوشت سلول‌های عصبی

بیان متوالی فاکتورهای رونویسی لازم برای الگوسازی ساقه مغز مختل شده و هسته‌های حرکتی خاص (هسته‌های CN6 و CN7) از بین می‌روند. در این مکانیسم، «نقشه» تکاملی ساقه مغز تشکیل نمی‌شود و در نتیجه هسته‌های هدف وجود ندارند.

(ب) اختلال در رشد و هدایت آکسون‌ها

سلول‌های عصبی وجود دارند، اما آکسون‌های اعصاب مغزی نمی‌توانند به عضلات هدف برسند. هدایت نادرست (misrouting) ممکن است باعث عصب‌دهی به عضلاتی غیر از عضلات اصلی شود.

ژن PLXND1 و ژن ECEL1 و پاتولوژی

ژن PLXND1 پروتئین گیرنده غشایی پلکسین D1 را کد می‌کند و در رگ‌زایی سیستم عصبی و مهاجرت و تکثیر نورون‌های حرکتی نقش دارد¹⁾. ارتباط آن با سندرم موبیوس مطرح شده است.

در مورد جهش‌های ژن ECEL1 (اندوتلین کانورتاز مانند 1)، در مدل موشی موارد زیر نشان داده شده است¹⁾.

جهش C760R: پروتئین به جای آکسون در جسم سلولی قرار می‌گیرد و باعث توقف و انحراف عصب ابدوسنس می‌شود.
جهش G607S: تخریب وابسته به nonsense-mediated decay mRNA باعث کاهش شدید مقدار پروتئین می‌شود و فنوتیپ مشابهی ایجاد می‌کند.

PLXND1 و ECEL1 ژن‌های مستقلی هستند و جهش‌های C760R و G607S به عنوان جهش در ECEL1 گزارش شده‌اند.

آسیب‌پذیری ناحیه مرزی ساقه مغز

هسته‌های CN6 و CN7 در ناحیه مرزی ساقه مغز (ناحیه مرزی با خون‌رسانی ضعیف) قرار دارند، بنابراین به ویژه در برابر ایسکمی آسیب‌پذیر هستند. ایسکمی موقت ناشی از مواد تراتوژن یا ناهنجاری عروقی می‌تواند منجر به نکروز هسته‌های اعصاب مغزی در این ناحیه شود.

به دلیل رابطه آناتومیکی که در پل مغزی، CN7 در مجاورت هسته CN6 عبور می‌کند، هر دو عصب به راحتی به طور همزمان آسیب می‌بینند²⁾.

MacKinnon و همکاران (2014) گزارش کردند که اکثر موارد سندرم موبیوس پراکنده هستند و حتی موارد خانوادگی اغلب معیارهای تشخیصی کامل را ندارند (برخی موارد فقط فلج صورت بدون اختلال ابداکشن دارند)¹⁾.

همچنین، ارتباط احتمالی با توبولینوپاتی‌ها مطرح شده است و یک خانواده با فلج صورت دوطرفه، پتوز و نارسایی کام نرم-حلقی با وراثت اتوزومال غالب گزارش شده است¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

تحلیل عملکردی ژن ECEL1

تحلیل عملکردی ژن‌های مرتبط با CCDD از جمله ECEL1 و PLXND1 در حال پیشرفت است. با روشن شدن ناهنجاری‌های هدایت آکسونی در مدل‌های موشی، درک پایه ژنتیکی CCDDها از جمله سندرم موبیوس در حال افزایش است¹⁾.

Nagata و همکاران (2017) گزارش کردند که جهش‌های C760R و G607S در ECEL1 از طریق مکانیسم‌های مولکولی مختلف (محلی‌سازی غیرطبیعی پروتئین و تخریب mRNA) هر دو باعث ناهنجاری هدایت آکسونی عصب ابدوسنس می‌شوند¹⁾.

پیشرفت در شناسایی ژن‌های عامل CCDDs

شناسایی ژن‌های عامل مرتبط با CCDDs در حال پیشرفت است و تحقیقات برای روشن‌سازی تنوع ژنتیکی و مکانیسم‌های بیماری‌زایی سندرم‌های ناهنجاری مادرزادی عصب‌های مغزی، از جمله سندرم موبیوس، ادامه دارد¹⁾.

ارتباط با توبولینوپاتی‌ها

احتمال گسترش دامنه بیماری توبولینوپاتی‌ها به CCDDs مطرح شده است و انتظار می‌رود تحقیقات ژنتیکی آینده جزئیات بیشتری را آشکار کند¹⁾.

8. منابع

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.