Síndrome de Moebius

Puntos clave de un vistazo

1. ¿Qué es el síndrome de Möbius?

El síndrome de Möbius es una enfermedad congénita rara caracterizada por parálisis facial no progresiva y parálisis de la mirada horizontal debido a una disfunción congénita de los pares craneales VI (abducens) y VII (facial). Se clasifica dentro de los trastornos congénitos de inervación craneal (CCDDs) ¹⁾.

La incidencia se estima en 1 de cada 50,000 a 500,000 nacimientos. No hay predilección por sexo. La mayoría de los casos son esporádicos, pero se han reportado raras familias con herencia autosómica dominante. Generalmente es una parálisis bilateral del nervio abducens, pero puede ser unilateral. Cuando se acompaña de anomalías en las extremidades, se denomina síndrome de Poland-Möbius.

Patológicamente, se observa hipoplasia o atrofia de los núcleos del tronco encefálico, incluido el núcleo del abducens. La clasificación patológica del NINDS lo organiza en los siguientes cuatro grupos.

Grupo I

Hipoplasia/ausencia de núcleos del tronco encefálico: Los núcleos del tronco encefálico, incluidos los núcleos del nervio abducens y del nervio facial, no se forman o están significativamente reducidos.

Grupo II

Degeneración del nervio periférico: La característica principal es la pérdida neuronal y degeneración en el nervio facial periférico.

Grupo III

Necrosis/esclerosis de los núcleos nerviosos: Además de la pérdida neuronal y degeneración en los núcleos del tronco encefálico, se acompañan de microlesiones y esclerosis.

Grupo IV

Sin lesiones de nervios craneales: No hay lesiones claras de nervios craneales, y los síntomas musculares son predominantes.

Q ¿Qué tan raro es el síndrome de Moebius?

Es una enfermedad rara que se estima ocurre en 1 de cada 50,000 a 500,000 nacimientos. No hay diferencia de género, y la mayoría de los casos son esporádicos con baja heredabilidad, pero se han reportado raras familias con herencia autosómica dominante.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos (quejas principales en la infancia/síntomas notados por los cuidadores)

Facies de máscara: Falta de expresión facial, incapacidad para sonreír. Causado por parálisis de los músculos faciales debido a parálisis del nervio facial.
Boca constantemente abierta: Dificultad para cerrar la boca debido a la relajación de los músculos faciales.
Babeo y dificultades para alimentarse: A menudo se presentan como problemas de succión y alimentación en la infancia.
Lagrimeo excesivo: Las lágrimas pueden desbordarse debido al cierre incompleto de los párpados.

En muchos casos, el diagnóstico se realiza durante la lactancia basándose en mala alimentación, cierre palpebral incompleto, facies de máscara e hipoplasia de la lengua.

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)

Trastornos de la motilidad ocular

Parálisis de la mirada horizontal bilateral: La incapacidad de abducción es característica. Los movimientos oculares verticales se conservan¹⁾.
La mayoría de los casos presentan parálisis de la mirada horizontal bilateral en posición primaria. Algunos casos solo presentan esotropía y limitación de la abducción.
En raras ocasiones, algunos casos también presentan parálisis de la mirada vertical.

Parálisis del nervio facial

Ectropión paralítico: El párpado inferior se gira hacia afuera.
Lagoftalmos: El globo ocular queda expuesto debido al cierre palpebral incompleto.
Cierre palpebral incompleto: Los párpados no se cierran completamente, incluso durante el sueño.
Los síntomas son bilaterales en la mayoría de los casos, pero también se han reportado casos unilaterales y asimétricos.

Otros trastornos de nervios craneales

Las lesiones de nervios craneales que pueden acompañar se enumeran a continuación.

Nervio craneal	Síntomas clínicos debidos a la lesión
NC5 (nervio trigémino)	Alteración de la sensibilidad facial
NC8 (nervio vestibulococlear)	Hipoacusia neurosensorial
NC10 (nervio vago)	Disfagia y disartria
NC12 (nervio hipogloso)	Atrofia lingual y disartria

Anomalías sistémicas asociadas

Malformaciones de extremidades: pie equinovaro, adactilia, braquidactilia, sindactilia, artrogriposis, amputación congénita
Anomalías faciales y orales: pliegues epicánticos, ptosis palpebral, malformaciones del oído externo, micrognatia, paladar ojival, atrofia/hipoplasia lingual, paladar hendido, labio leporino
Otros: pérdida auditiva, atrofia muscular, alteraciones de la coordinación y el equilibrio
Discapacidad intelectual: algunos casos pueden presentar discapacidad intelectual.

Q ¿El síndrome de Moebius causa inmovilidad completa de los ojos?

El movimiento ocular horizontal está alterado, pero el movimiento vertical (arriba y abajo) se conserva¹⁾. La gravedad varía entre individuos, desde casos con solo limitación de la abducción hasta parálisis horizontal completa.

3. Causas y factores de riesgo

Se han propuesto varias hipótesis sobre la etiología del síndrome de Möbius, y se considera multifactorial en lugar de tener una sola causa.

Teoría vascular: Durante el desarrollo fetal, se compromete el flujo sanguíneo al área de la cuenca del tronco encefálico (zona fronteriza con suministro vascular vulnerable) donde se ubican los núcleos de los pares craneales VI y VII, lo que lleva a un desarrollo inadecuado de los nervios craneales.
Mutación del gen PLXND1: Codifica la plexina D1, una proteína receptora de membrana involucrada en la formación vascular del sistema nervioso y la migración y proliferación de neuronas motoras. Se ha sugerido una asociación con el síndrome de Möbius¹⁾.
Mutación del gen ECEL1: Se ha informado que las mutaciones en el gen que codifica la enzima convertidora de endotelina similar a 1 (ECEL1) causan una guía axonal anormal del nervio abducens¹⁾. Las mutaciones C760R y G607S producen fenotipos similares a través de diferentes mecanismos moleculares (localización anormal de la proteína y degradación del ARNm, respectivamente).
Exposición a sustancias teratogénicas: Se ha informado exposición a cocaína, ergotamina, benzodiazepinas, misoprostol y talidomida durante el primer trimestre del embarazo. Se cree que causan isquemia temporal en el tronco encefálico, lo que lleva a necrosis de los núcleos de los nervios craneales.
Mutación del gen HOXA1: Codifica un factor de transcripción necesario para la formación del patrón del rombencéfalo. Las mutaciones homocigóticas con pérdida de función presentan un síndrome que incluye síndrome de Duane bilateral, hipoacusia neurosensorial, debilidad facial, hipoventilación central, malformaciones vasculares y discapacidad intelectual¹⁾.
Mecanismos patológicos de los CCDDs: Se proponen dos mecanismos principales: (a) anomalías en la especificación neuronal debido a la alteración de los factores de transcripción necesarios para la formación del patrón del tronco encefálico, y (b) deterioro del crecimiento y la guía de los axones de los nervios craneales¹⁾.

Patológicamente, se observa hipoplasia o atrofia de los núcleos del tronco encefálico, incluido el núcleo del nervio abducens. Aunque a menudo es esporádico, también se ha informado herencia autosómica dominante.

Q ¿El síndrome de Möbius es genético?

La mayoría de los casos son esporádicos y la enfermedad no es fácilmente heredable. Se han propuesto múltiples hipótesis etiológicas, incluidas mutaciones en los genes PLXND1 y ECEL1 y la exposición a sustancias teratogénicas al inicio del embarazo. Se han informado casos familiares raros con herencia dominante, pero incluso en casos familiares, a menudo no cumplen con todos los criterios diagnósticos¹⁾.

4. Diagnóstico y métodos de exploración

El diagnóstico del síndrome de Möbius es principalmente clínico. Actualmente no existen criterios diagnósticos universalmente aceptados.

Puntos clave para el diagnóstico

La combinación de parálisis de la mirada horizontal bilateral (incapacidad para abducir) y parálisis de los músculos faciales es el núcleo del diagnóstico.
Es importante el diagnóstico diferencial con la parálisis aislada de un nervio craneal (especialmente la parálisis aislada del CN6).
En las lesiones pontinas, el CN7 discurre cerca del núcleo del CN6, por lo que existe una base anatómica para que la parálisis del CN6 se acompañe de parálisis del CN7²⁾.

Diagnóstico diferencial

A continuación se presentan las enfermedades diferenciales representativas.

Enfermedad	Puntos clave para el diagnóstico diferencial
Síndrome de Duane	Defecto de abducción + retracción del globo ocular y estrechamiento de la hendidura palpebral en aducción. Unilateral en el 82%, más frecuente en el ojo izquierdo. No se acompaña de parálisis facial.
CFEOM (Fibrosis congénita de los músculos extraoculares)	Predominan la ptosis y la limitación de la elevación¹⁾. El trastorno del movimiento horizontal no es un síntoma principal.
HGPPS (Parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva)	Imposibilidad tanto de abducción como de aducción, pero sin retracción del globo ocular¹⁾. La asociación con escoliosis es característica.

Estudios de imagen

RM: Se utiliza para la evaluación morfológica del tronco encefálico. Es útil para confirmar la hipoplasia o atrofia de los núcleos del tronco encefálico y para excluir otras anomalías neurológicas²⁾.

5. Tratamiento estándar

No existe un tratamiento curativo. El tratamiento se centra en el manejo sintomático y requiere un enfoque interdisciplinario que involucre oftalmología, cirugía plástica y odontología.

Reconstrucción Facial

Transferencia del músculo grácil (gracilis muscle transfer): Cirugía destinada a restaurar la función de los músculos faciales. Se realiza para permitir expresiones como la sonrisa. Es necesaria la colaboración con cirugía plástica.

Manejo Ocular

La máxima prioridad es prevenir el daño corneal debido al cierre incompleto del párpado por parálisis del nervio facial.

Tarsorrafia temporal (temporary tarsorrhaphy): Se realiza como intervención temprana para la sequedad ocular y la disminución de la frecuencia de parpadeo. Previene la exposición corneal debida a lagoftalmos y cierre palpebral incompleto.
Reparación de ectropión, lifting de tercio medio facial, reparación de retracción palpebral: Pueden ser efectivos en algunos casos.
Lágrimas artificiales y ungüento oftálmico: Se usan de forma continua para la protección corneal.

Cirugía de Estrabismo

Para la endotropía, la recesión bilateral del recto medial (bilateral medial rectus muscle recession) es la primera opción. Como cirugías adicionales se seleccionan la resección del recto lateral (lateral rectus resection) o la transposición del recto vertical (vertical rectus muscle transposition) según sea necesario.

Muchos cirujanos oftalmológicos tienden a considerar el tratamiento quirúrgico con cautela.
El objetivo de la cirugía es eliminar la diplopía en la mirada primaria y asegurar un campo visual binocular único, pero la diplopía en la mirada lateral extrema puede persistir ²⁾.
Debido a que los resultados postoperatorios no son consistentes, las opciones quirúrgicas deben considerarse con cuidado.

Aspectos Psicológicos y Conductuales

Muchos pacientes experimentan prejuicios y acoso debido a la dificultad para comunicarse mediante expresiones faciales.
Se recomienda terapia conductual. El apoyo en la comunicación y el apoyo psicológico son importantes.

Q ¿Se puede recuperar la sonrisa en el síndrome de Moebius?

La transferencia del músculo grácil (gracilis muscle transfer) puede restaurar la función de los músculos faciales y permitir sonreír. Es necesaria la colaboración con cirugía plástica, y no está indicada en todos los casos.

6. Fisiopatología y mecanismo detallado de la enfermedad

La fisiopatología del síndrome de Moebius se entiende en el marco de las CCDDs. Los principales mecanismos patogénicos son los siguientes dos ¹⁾.

(a) Alteración de la especificación neuronal

La expresión secuencial de factores de transcripción necesarios para el patrón del tronco encefálico se ve alterada, lo que lleva a la pérdida de núcleos motores específicos (núcleos CN6 y CN7). En este mecanismo, el ‘mapa’ del desarrollo del tronco encefálico no se forma, resultando en la ausencia de los núcleos diana.

(b) Alteración del crecimiento y guía axonal

Las neuronas están presentes, pero los axones de los nervios craneales no pueden alcanzar los músculos diana. El direccionamiento erróneo (misrouting) puede causar inervación de músculos diferentes a los previstos.

Gen PLXND1 y gen ECEL1 y patología

El gen PLXND1 codifica la proteína receptora de membrana plexina D1, que participa en la formación vascular del sistema nervioso y en la migración y proliferación de las neuronas motoras ¹⁾. Se ha sugerido una asociación con el síndrome de Moebius.

En cuanto a las mutaciones en el gen ECEL1 (endothelin-converting enzyme-like 1), se ha demostrado lo siguiente en modelos de ratón ¹⁾.

Mutación C760R: La proteína se localiza en el cuerpo celular en lugar del axón, lo que provoca detención y desvío del nervio abducens.
Mutación G607S: La degradación mediada por nonsense del ARNm reduce drásticamente los niveles de proteína, causando un fenotipo similar.

PLXND1 y ECEL1 son genes independientes; las mutaciones C760R y G607S se han reportado como mutaciones en ECEL1.

Vulnerabilidad de la región de la cuenca del tronco encefálico

Los núcleos de los pares craneales VI y VII se ubican en la región de la cuenca del tronco encefálico (zona fronteriza con suministro sanguíneo frágil), por lo que son particularmente vulnerables a la isquemia. La isquemia transitoria debida a teratógenos o anomalías vasculares puede provocar necrosis de estos núcleos de nervios craneales.

Debido a la relación anatómica en la que el nervio facial (VII) discurre cerca del núcleo del VI par en la protuberancia, ambos nervios son propensos a dañarse simultáneamente²⁾.

MacKinnon et al. (2014) informaron que la mayoría de los casos de síndrome de Möbius son esporádicos, y que incluso los casos familiares a menudo no cumplen con los criterios diagnósticos completos (algunos casos presentan solo parálisis facial sin déficit de abducción)¹⁾.

También se ha sugerido una posible asociación con tubulinopatías, y se ha reportado una familia con parálisis facial bilateral autosómica dominante, ptosis y disfunción velofaríngea¹⁾.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)

Análisis funcional del gen ECEL1

El análisis funcional de genes relacionados con CCDD, incluidos ECEL1 y PLXND1, está progresando. La elucidación de las anomalías en la guía axonal en modelos de ratón está profundizando la comprensión de la base genética de los CCDD, incluido el síndrome de Möbius¹⁾.

Nagata et al. (2017) informaron que las mutaciones C760R y G607S en ECEL1 causan anomalías en la guía axonal del nervio abducens a través de diferentes mecanismos moleculares (localización anormal de la proteína y degradación del ARNm)¹⁾.

Avances en la identificación de genes causales de CCDDs

La identificación de genes causales asociados con CCDDs está progresando, y continúa la investigación para dilucidar la diversidad genética y los mecanismos fisiopatológicos de los síndromes congénitos de inervación craneal anormal, incluido el síndrome de Moebius ¹⁾.

Asociación con tubulinopatías

Se ha sugerido que el espectro de enfermedades de las tubulinopatías puede extenderse a las CCDDs, y se espera una mayor elucidación detallada mediante futuros estudios de análisis genético ¹⁾.

8. Referencias

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.