Sindrome di Moebius

Punti chiave a colpo d’occhio

1. Cos’è la sindrome di Möbius?

La sindrome di Möbius è una rara malattia congenita caratterizzata da paralisi facciale non progressiva e paralisi dei movimenti oculari orizzontali, causata da un danno congenito del 6° nervo cranico (nervo abducente, CN6) e del 7° nervo cranico (nervo facciale, CN7). È classificata tra le sindromi congenite da disinnervazione cranica (CCDDs) ¹⁾.

L’incidenza è stimata in 1 su 50.000-500.000 nati. Non ci sono differenze di sesso. La maggior parte dei casi è sporadica, ma raramente sono state riportate famiglie con trasmissione autosomica dominante. Di solito la paralisi del nervo abducente è bilaterale, ma può essere unilaterale. Quando sono presenti anomalie degli arti, si parla di sindrome di Poland-Möbius.

Dal punto di vista patologico, si osserva ipoplasia o atrofia dei nuclei dei nervi cranici nel tronco encefalico, incluso il nucleo del nervo abducente. La classificazione patologica del NINDS distingue i seguenti 4 gruppi.

Gruppo I

Ipoplasia/assenza dei nuclei del tronco encefalico: i nuclei del tronco encefalico, compresi i nuclei del nervo abducente e del nervo facciale, non si formano o sono notevolmente ridotti.

Gruppo II

Degenerazione dei nervi periferici: la perdita neuronale e la degenerazione dei nervi facciali periferici sono predominanti.

Gruppo III

Necrosi e sclerosi dei nuclei nervosi: oltre alla perdita neuronale e alla degenerazione dei nuclei del tronco encefalico, si verificano microlesioni e sclerosi.

Gruppo IV

Assenza di lesioni dei nervi cranici: nessuna lesione chiara dei nervi cranici, i sintomi muscolari sono predominanti.

Q Quanto è rara la sindrome di Moebius?

È una malattia rara con una stima di 1 caso ogni 50.000-500.000 nati. Non c’è differenza di sesso, la maggior parte dei casi è sporadica e raramente ereditaria, ma sono state riportate famiglie con trasmissione autosomica dominante.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi (principali lamentele nell’infanzia / sintomi notati dai genitori)

Faccia a maschera: espressione povera, incapacità di sorridere. Causato dalla paralisi dei muscoli facciali dovuta a paralisi del nervo facciale.
Bocca costantemente aperta: difficoltà a chiudere la bocca a causa del rilassamento dei muscoli facciali.
Salivazione eccessiva e difficoltà alimentari: spesso si manifesta nell’infanzia come problemi di suzione e alimentazione.
Lacrimazione eccessiva: in alcuni casi le lacrime traboccano a causa della chiusura incompleta delle palpebre.

In molti casi, la diagnosi viene posta durante l’infanzia sulla base di suzione scarsa, chiusura incompleta delle palpebre, facies a maschera e ipoplasia della lingua.

Reperti clinici (segni riscontrati dal medico all’esame obiettivo)

Disturbi dei movimenti oculari

Disturbo bilaterale dei movimenti oculari orizzontali: caratteristica è l’impossibilità di abduzione. I movimenti oculari verticali sono preservati¹⁾.
La maggior parte dei casi presenta un disturbo bilaterale dei movimenti oculari orizzontali in posizione primaria. Alcuni casi mostrano solo esotropia e limitazione dell’abduzione.
Raramente, alcuni casi possono presentare disturbi dei movimenti oculari verticali.

Paralisi del nervo facciale

Ectropion paralitico: la palpebra inferiore si rovescia verso l’esterno.
Lagoftalmo: il bulbo oculare è esposto a causa della chiusura incompleta delle palpebre.
Chiusura incompleta delle palpebre: le palpebre non si chiudono completamente, nemmeno durante il sonno.
I sintomi sono bilaterali nella stragrande maggioranza dei casi, ma sono stati riportati anche casi unilaterali e asimmetrici.

Altri disturbi dei nervi cranici

Le possibili lesioni dei nervi cranici associate sono elencate di seguito.

Nervo cranico	Sintomi clinici dovuti alla lesione
CN5 (nervo trigemino)	Disturbi della sensibilità facciale
CN8 (nervo vestibolococleare)	Ipoacusia neurosensoriale
CN10 (nervo vago)	Disturbi della deglutizione e dell’articolazione
CN12 (nervo ipoglosso)	Atrofia linguale e disturbi dell’articolazione

Anomalie sistemiche associate

Malformazioni degli arti : piede torto, ectrodattilia, brachidattilia, sindattilia, artrogriposi, amputazione congenita
Anomalie facciali e orali : epicanto, ptosi, malformazione dell’orecchio esterno, micrognazia, palato ogivale, atrofia/ipoplasia linguale, palatoschisi, labbro leporino
Altro : perdita dell’udito, atrofia muscolare, disturbi della coordinazione e dell’equilibrio
Ritardo dello sviluppo mentale : può essere presente in alcuni casi.

Q Nella sindrome di Moebius, gli occhi diventano completamente immobili?

I movimenti oculari orizzontali sono compromessi, ma quelli verticali (su e giù) sono preservati¹⁾. La gravità varia da persona a persona, spaziando da una limitazione dell’abduzione a una paralisi completa dei movimenti orizzontali.

3. Cause e fattori di rischio

Sull’eziologia della sindrome di Möbius sono state proposte diverse ipotesi e si ritiene che sia multifattoriale piuttosto che dovuta a una causa unica.

Teoria vascolare: Durante lo sviluppo fetale, un flusso sanguigno insufficiente nell’area di confine del tronco encefalico (zona di frontiera con apporto vascolare debole) dove si trovano i nuclei dei nervi cranici VI e VII porta a uno sviluppo anomalo dei nervi cranici.
Mutazione del gene PLXND1: Questo gene codifica per la plessina D1, una proteina recettore di membrana coinvolta nella formazione dei vasi del sistema nervoso e nella migrazione/proliferazione dei motoneuroni. È stata suggerita un’associazione con la sindrome di Möbius¹⁾.
Mutazione del gene ECEL1: Mutazioni nel gene che codifica per l’endotelina-convertasi-simile 1 (ECEL1) sono state riportate come causa di anomalie del guidaggio assonale del nervo abducente¹⁾. Le mutazioni C760R e G607S mostrano fenotipi simili attraverso diversi meccanismi molecolari (localizzazione anomala della proteina e degradazione dell’mRNA).
Esposizione a sostanze teratogene: È stata riportata l’esposizione a cocaina, ergotamina, benzodiazepine, misoprostolo e talidomide durante il primo trimestre di gravidanza. Si ritiene che ciò causi un’ischemia transitoria del tronco encefalico, portando a necrosi dei nuclei dei nervi cranici.
Mutazione del gene HOXA1: Questo gene codifica per un fattore di trascrizione necessario per la formazione del romboencefalo. Le mutazioni omozigoti con perdita di funzione causano una sindrome che include sindrome di Duane bilaterale, ipoacusia neurosensoriale, debolezza dei muscoli facciali, ipoventilazione centrale, malformazioni vascolari e disabilità intellettiva¹⁾.
Meccanismi patogenetici delle CCDDs: (a) un’anomalia della specificazione neuronale dovuta a disfunzione dei fattori di trascrizione necessari per la formazione del tronco encefalico e (b) un disturbo della crescita e del guidaggio degli assoni dei nervi cranici sono considerati i due meccanismi principali¹⁾.

Patologicamente si osserva ipoplasia o atrofia dei nuclei nervosi del tronco encefalico, incluso il nucleo del nervo abducente. Sebbene spesso sporadico, è stata riportata anche una trasmissione autosomica dominante.

Q La sindrome di Möbius è genetica?

La maggior parte dei casi è sporadica e la malattia è difficilmente ereditaria. Sono state proposte diverse ipotesi eziologiche, tra cui mutazioni dei geni PLXND1 e ECEL1 e l’esposizione a sostanze teratogene all’inizio della gravidanza. Raramente sono state segnalate famiglie con trasmissione dominante, ma anche nei casi familiari spesso non vengono soddisfatti i criteri diagnostici completi¹⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi della sindrome di Möbius è principalmente clinica. Attualmente non esistono criteri diagnostici universali.

Punti chiave della diagnosi

La combinazione di un disturbo bilaterale dei movimenti oculari orizzontali (incapacità di abduzione) e di una paralisi dei muscoli facciali costituisce il cardine della diagnosi.
È importante differenziare da una paralisi isolata di un nervo cranico (in particolare una paralisi isolata del CN6).
Nelle lesioni pontine, il CN7 decorre vicino al nucleo del CN6, quindi esiste una base anatomica per cui una paralisi del CN6 può essere accompagnata da una paralisi del CN7²⁾.

Diagnosi differenziale

Le principali malattie da differenziare sono elencate di seguito.

Malattia	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Sindrome di Duane	Limitazione dell’abduzione + retrazione del bulbo oculare e restringimento della rima palpebrale durante l’adduzione. Unilaterale nell’82%, più frequente all’occhio sinistro. Nessuna paralisi facciale.
CFEOM (Fibrosi congenita dei muscoli extraoculari)	Ptosi + prevalente limitazione dell’elevazione¹⁾. I disturbi del movimento orizzontale non sono il sintomo principale.
HGPPS (Paralisi dello sguardo orizzontale + scoliosi progressiva)	Impossibilità sia di abduzione che di adduzione, ma senza retrazione del bulbo oculare¹⁾. La presenza di scoliosi è caratteristica.

Esami di imaging

RMN: utilizzata per la valutazione morfologica del tronco encefalico. Utile per confermare l’ipoplasia o l’atrofia dei nuclei del tronco encefalico ed escludere altre anomalie neurologiche²⁾.

5. Trattamento standard

Non esiste una terapia curativa. Il trattamento è principalmente sintomatico e richiede un approccio interdisciplinare che coinvolga oftalmologia, chirurgia plastica e odontoiatria.

Ricostruzione facciale

Trasferimento del muscolo gracile (gracilis muscle transfer) : Intervento chirurgico volto a ripristinare la funzione dei muscoli facciali. Viene eseguito per consentire di creare espressioni come il sorriso. È necessaria la collaborazione con la chirurgia plastica.

Gestione oculare

La priorità assoluta è prevenire i danni corneali dovuti alla chiusura incompleta delle palpebre causata dalla paralisi del nervo facciale.

Tarsorrafia temporanea (temporary tarsorrhaphy) : Intervento precoce per secchezza oculare e ridotta frequenza di ammiccamento. Previene l’esposizione corneale dovuta a lagoftalmo o chiusura incompleta delle palpebre.
Correzione dell’ectropion, lifting del terzo medio del viso, correzione della retrazione palpebrale : Possono essere efficaci in alcuni casi.
Lacrime artificiali e unguenti oftalmici : Utilizzati continuamente per proteggere la cornea.

Chirurgia dello strabismo

Per l’esotropia, la prima scelta è il recesso bilaterale del muscolo retto mediale (bilateral medial rectus muscle recession). Come intervento aggiuntivo, se necessario, si sceglie la resezione del muscolo retto laterale (lateral rectus resection) o la trasposizione del muscolo retto verticale (vertical rectus muscle transposition).

Molti chirurghi oftalmici tendono a considerare il trattamento chirurgico con cautela.
L’obiettivo dell’intervento è la scomparsa della diplopia in posizione primaria e l’ottenimento di un campo visivo binoculare singolo, ma la diplopia può persistere nelle posizioni laterali estreme²⁾.
Poiché i risultati post-operatori sono variabili, le opzioni chirurgiche devono essere valutate attentamente.

Aspetti psicologici e comportamentali

Molti pazienti sperimentano pregiudizi e bullismo a causa delle difficoltà di comunicazione attraverso le espressioni facciali.
Si raccomanda una terapia comportamentale. Il supporto comunicativo e il supporto psicologico sono importanti.

Q È possibile ritrovare il sorriso nella sindrome di Moebius?

Il trasferimento del muscolo gracile (gracilis muscle transfer) può ripristinare la funzione dei muscoli facciali e permettere di sorridere. È necessaria la collaborazione con la chirurgia plastica e non è indicato in tutti i casi.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

La fisiopatologia della sindrome di Moebius è compresa nel quadro dei CCDDs. I due principali meccanismi sono i seguenti ¹⁾.

(a) Alterazione della specificazione neuronale

L’espressione sequenziale dei fattori di trascrizione necessari per la formazione del pattern del tronco encefalico è alterata, portando alla scomparsa di specifici nuclei motori (nuclei del VI e VII nervo cranico). In questo meccanismo, la stessa ‘mappa’ dello sviluppo del tronco encefalico non si forma, quindi i nuclei bersaglio sono assenti.

(b) Alterazione della crescita e del guidaggio assonale

I neuroni sono presenti, ma gli assoni dei nervi cranici non riescono a raggiungere i muscoli bersaglio. Un errato guidaggio (misrouting) può portare all’innervazione di muscoli diversi da quelli previsti.

Gene PLXND1, gene ECEL1 e patologia

Il gene PLXND1 codifica per la proteina recettore di membrana plessina D1, coinvolta nella formazione dei vasi del sistema nervoso e nella migrazione/proliferazione dei motoneuroni ¹⁾. È stato suggerito un collegamento con la sindrome di Moebius.

Per quanto riguarda le mutazioni del gene ECEL1 (endotelina converting enzyme-like 1), nei modelli murini è stato dimostrato quanto segue ¹⁾.

Mutazione C760R: la proteina è localizzata nel corpo cellulare anziché nell’assone, causando arresto e vagabondaggio del nervo abducente.
Mutazione G607S: la degradazione mediata da nonsenso dell’mRNA riduce drasticamente la quantità di proteina, producendo un fenotipo simile.

PLXND1 ed ECEL1 sono geni indipendenti; le mutazioni C760R e G607S sono state riportate come mutazioni di ECEL1.

Vulnerabilità dell’area di confine del tronco encefalico

I nuclei dei nervi cranici VI e VII si trovano nell’area di confine del tronco encefalico (una zona di confine con apporto vascolare debole), quindi sono particolarmente vulnerabili all’ischemia. L’ischemia temporanea causata da sostanze teratogene o anomalie vascolari può portare alla necrosi dei nuclei dei nervi cranici in quest’area.

A causa della relazione anatomica nel ponte, dove il nervo VII passa vicino al nucleo del nervo VI, entrambi i nervi sono facilmente danneggiati simultaneamente²⁾.

MacKinnon et al. (2014) riportano che la maggior parte dei casi di sindrome di Moebius sono sporadici e che anche i casi familiari spesso non soddisfano i criteri diagnostici completi (alcuni presentano solo paralisi facciale senza paralisi del nervo abducente)¹⁾.

Inoltre, è stata suggerita una possibile associazione con le tubulinopatie, e sono state riportate famiglie con paralisi facciale bilaterale autosomica dominante, ptosi e disfunzione velofaringea¹⁾.

7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Analisi funzionale del gene ECEL1

L’analisi funzionale dei geni associati ai CCDD, inclusi ECEL1 e PLXND1, sta progredendo. La chiarificazione delle anomalie di guida assonale nei modelli murini sta approfondendo la comprensione delle basi genetiche dei CCDD, inclusa la sindrome di Moebius¹⁾.

Nagata et al. (2017) hanno riportato che le mutazioni C760R e G607S di ECEL1, attraverso diversi meccanismi molecolari (localizzazione anomala della proteina e degradazione dell’mRNA), causano entrambe anomalie di guida assonale del nervo abducente¹⁾.

Progressi nell’identificazione dei geni responsabili delle CCDDs

L’identificazione dei geni responsabili delle CCDDs sta progredendo e la ricerca continua per chiarire la diversità genetica e i meccanismi patogenetici dell’intera sindrome da disinnervazione congenita dei nervi cranici, inclusa la sindrome di Möbius¹⁾.

Relazione con le tubulinopatie

È stato suggerito che lo spettro patologico delle tubulinopatie potrebbe estendersi alle CCDDs, e ci si aspetta che futuri studi genetici chiariscano questo legame¹⁾.

8. Riferimenti

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.