Группа I
Гипоплазия/отсутствие ядер ствола мозга: ядра ствола мозга, включая ядра отводящего и лицевого нервов, не формируются или значительно уменьшены.
Синдром Мебиуса
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое синдром Мебиуса?
Заголовок раздела «1. Что такое синдром Мебиуса?»Синдром Мебиуса (Möbius syndrome) — редкое врожденное заболевание, характеризующееся непрогрессирующим параличом лицевых мышц и нарушением горизонтальных движений глаз, вызванное врожденным поражением 6-го черепного нерва (отводящий нерв, CN6) и 7-го черепного нерва (лицевой нерв, CN7). Относится к врожденным синдромам черепной дизиннервации (CCDDs) 1).
Частота встречаемости оценивается как 1 на 50 000–500 000 рождений. Различий по полу нет. Большинство случаев спорадические, но редко сообщается о семьях с аутосомно-доминантным наследованием. Обычно паралич отводящего нерва двусторонний, но может быть и односторонним. При наличии аномалий конечностей это называется синдромом Поланда-Мебиуса.
Патологически наблюдается гипоплазия или атрофия ядер черепных нервов в стволе мозга, включая ядро отводящего нерва. Патологическая классификация NINDS выделяет следующие 4 группы.
Группа II
Дегенерация периферических нервов: преобладают потеря нейронов и дегенерация периферических лицевых нервов.
Группа III
Некроз и склероз ядер нервов: помимо потери нейронов и дегенерации ядер ствола мозга, наблюдаются микроповреждения и склероз.
Группа IV
Отсутствие поражения черепных нервов: явного поражения черепных нервов нет, преобладают мышечные симптомы.
Q
Насколько редким является синдром Мебиуса?
A
Это редкое заболевание, встречающееся, по оценкам, у 1 из 50 000–500 000 новорожденных. Гендерных различий нет, большинство случаев спорадические и редко наследственные, но описаны семьи с аутосомно-доминантным наследованием.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы (основные жалобы в младенчестве / симптомы, замечаемые родителями)
Заголовок раздела «Субъективные симптомы (основные жалобы в младенчестве / симптомы, замечаемые родителями)»- Маскообразное лицо: бедная мимика, невозможность улыбнуться. Причина – паралич лицевых мышц вследствие паралича лицевого нерва.
- Постоянно открытый рот: затруднение закрытия рта из-за расслабления лицевых мышц.
- Слюнотечение и трудности с кормлением: часто проявляется в младенчестве как проблемы с сосанием и приемом пищи.
- Чрезмерное слезотечение: в некоторых случаях слезы переливаются через край из-за неполного закрытия век.
Во многих случаях диагноз ставится в младенчестве на основании плохого сосания, неполного закрытия век, маскообразного лица и гипоплазии языка.
Клинические признаки (находки при осмотре врача)
Заголовок раздела «Клинические признаки (находки при осмотре врача)»Нарушения движений глаз
Заголовок раздела «Нарушения движений глаз»- Двустороннее нарушение горизонтальных движений глаз: характерна невозможность отведения. Вертикальные движения глаз сохранены1).
- Большинство случаев демонстрируют двустороннее нарушение горизонтальных движений глаз в первичной позиции. В некоторых случаях наблюдается только эзотропия и ограничение отведения.
- Редко могут наблюдаться нарушения вертикальных движений глаз.
Паралич лицевого нерва
Заголовок раздела «Паралич лицевого нерва»- Паралитический эктропион: нижнее веко выворачивается наружу.
- Лагофтальм: глазное яблоко обнажено из-за неполного закрытия век.
- Неполное закрытие век: веки не закрываются полностью, в том числе во время сна.
- Симптомы в подавляющем большинстве случаев двусторонние, но также описаны односторонние и асимметричные случаи.
Другие поражения черепных нервов
Заголовок раздела «Другие поражения черепных нервов»Возможные сопутствующие поражения черепных нервов приведены ниже.
| Черепной нерв | Клинические симптомы, вызванные поражением |
|---|---|
| CN5 (тройничный нерв) | Нарушение чувствительности лица |
| CN8 (преддверно-улитковый нерв) | Нейросенсорная тугоухость |
| CN10 (блуждающий нерв) | Нарушение глотания и артикуляции |
| CN12 (подъязычный нерв) | Атрофия языка и нарушение артикуляции |
Сопутствующие системные аномалии
Заголовок раздела «Сопутствующие системные аномалии»- Пороки конечностей : косолапость, эктродактилия, брахидактилия, синдактилия, артрогрипоз, врожденная ампутация
- Аномалии лица и полости рта : эпикантус, птоз, порок развития наружного уха, микрогнатия, высокое небо, атрофия/гипоплазия языка, расщелина неба, расщелина губы
- Другое : потеря слуха, мышечная атрофия, нарушение координации и равновесия
- Задержка умственного развития : может наблюдаться в некоторых случаях.
Q
Становятся ли глаза полностью неподвижными при синдроме Мебиуса?
A
Горизонтальные движения глаз нарушены, но вертикальные (вверх-вниз) сохранены1). Степень тяжести варьируется от человека к человеку: от ограничения отведения до полного паралича горизонтальных движений.
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Относительно этиологии синдрома Мёбиуса было предложено несколько гипотез, и считается, что он имеет многофакторную природу, а не вызван одной причиной.
- Сосудистая теория: В процессе внутриутробного развития происходит нарушение кровотока в водораздельной области ствола мозга (пограничная зона со слабым кровоснабжением), где расположены ядра ЧН6 и ЧН7, что приводит к неправильному развитию черепных нервов.
- Мутация гена PLXND1: Этот ген кодирует плексин D1, мембранный рецепторный белок, участвующий в формировании сосудов нервной системы и миграции/пролиферации мотонейронов. Предполагается его связь с синдромом Мёбиуса1).
- Мутация гена ECEL1: Сообщалось, что мутации в гене, кодирующем эндотелин-превращающий фермент-подобный 1 (ECEL1), вызывают аномалии аксонального наведения отводящего нерва1). Мутации C760R и G607S демонстрируют сходные фенотипы через различные молекулярные механизмы (аномальная локализация белка и деградация мРНК).
- Воздействие тератогенных веществ: Сообщалось о воздействии кокаина, эрготамина, бензодиазепинов, мизопростола и талидомида в первом триместре беременности. Считается, что это вызывает транзиторную ишемию ствола мозга, приводящую к некрозу ядер черепных нервов.
- Мутация гена HOXA1: Этот ген кодирует фактор транскрипции, необходимый для формирования заднего мозга. Гомозиготные мутации с потерей функции приводят к синдрому, включающему двусторонний синдром Дуэйна, нейросенсорную тугоухость, слабость лицевых мышц, центральную гиповентиляцию, сосудистые мальформации и умственную отсталость1).
- Патогенетические механизмы CCDDs: (a) аномалия спецификации нейронов вследствие нарушения факторов транскрипции, необходимых для формирования ствола мозга, и (b) нарушение роста и наведения аксонов черепных нервов считаются двумя основными механизмами1).
Патологически наблюдается гипоплазия или атрофия ядер черепных нервов в стволе мозга, включая ядро отводящего нерва. Хотя чаще всего это спорадические случаи, сообщалось также об аутосомно-доминантном наследовании.
Q
Является ли синдром Мёбиуса генетическим?
A
Большинство случаев являются спорадическими, и заболевание трудно наследуется. Было предложено несколько этиологических гипотез, включая мутации генов PLXND1 и ECEL1, а также воздействие тератогенных веществ в ранние сроки беременности. Редко сообщалось о семьях с доминантным наследованием, но даже в семейных случаях полные диагностические критерии часто не выполняются1).
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Диагноз синдрома Мёбиуса ставится в основном клинически. В настоящее время не существует универсальных диагностических критериев.
Ключевые моменты диагностики
Заголовок раздела «Ключевые моменты диагностики»- Сочетание двустороннего нарушения горизонтальных движений глаз (невозможность отведения) и паралича лицевых мышц является основой диагноза.
- Важно дифференцировать изолированный паралич черепного нерва (особенно изолированный паралич ЧН6).
- При поражениях моста ЧН7 проходит рядом с ядром ЧН6, поэтому существует анатомическое обоснование того, что паралич ЧН6 может сопровождаться параличом ЧН72).
Дифференциальная диагностика
Заголовок раздела «Дифференциальная диагностика»Основные дифференцируемые заболевания приведены ниже.
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|
| Синдром Дуэйна | Ограничение отведения + ретракция глазного яблока и сужение глазной щели при приведении. Односторонний в 82% случаев, чаще на левом глазу. Лицевой паралич отсутствует. |
| CFEOM (Врожденный фиброз экстраокулярных мышц) | Птоз + преимущественно ограничение подъема1). Нарушения горизонтальных движений не являются основным симптомом. |
| HGPPS (Горизонтальный паралич взора + прогрессирующий сколиоз) | Невозможность как отведения, так и приведения, но без ретракции глазного яблока1). Характерно сочетание со сколиозом. |
Визуализация
Заголовок раздела «Визуализация»- МРТ: используется для оценки морфологии ствола мозга. Полезна для подтверждения гипоплазии или атрофии ядер ствола мозга и исключения других неврологических аномалий2).
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Лечения, позволяющего полностью излечить заболевание, не существует. Лечение в основном симптоматическое, требует междисциплинарного подхода с участием офтальмологии, пластической хирургии и стоматологии.
Реконструкция лица
Заголовок раздела «Реконструкция лица»- Трансплантация тонкой мышцы (gracilis muscle transfer) : Операция, направленная на восстановление функции мимических мышц. Выполняется для возможности создания выражений лица, таких как улыбка. Необходимо сотрудничество с пластической хирургией.
Ведение глаз
Заголовок раздела «Ведение глаз»Приоритетом является предотвращение повреждения роговицы из-за неполного смыкания век, вызванного параличом лицевого нерва.
- Временная тарзорафия (temporary tarsorrhaphy) : Раннее вмешательство при сухости глаз и снижении частоты моргания. Предотвращает экспозицию роговицы из-за лагофтальма или неполного смыкания век.
- Коррекция эктропиона, подтяжка средней зоны лица, коррекция ретракции века : Могут быть эффективны в некоторых случаях.
- Искусственные слезы и глазные мази : Используются постоянно для защиты роговицы.
Хирургия косоглазия
Заголовок раздела «Хирургия косоглазия»При эзотропии первой линией выбора является двусторонняя рецессия медиальных прямых мышц (bilateral medial rectus muscle recession). В качестве дополнительной операции при необходимости выбирается резекция латеральной прямой мышцы (lateral rectus resection) или транспозиция вертикальной прямой мышцы (vertical rectus muscle transposition).
- Многие офтальмохирурги склонны тщательно рассматривать хирургическое лечение.
- Цель операции — исчезновение диплопии в первичном положении и обеспечение единого бинокулярного поля зрения, однако диплопия может сохраняться при крайних боковых взглядах2).
- Из-за непостоянных послеоперационных результатов хирургические варианты следует тщательно рассматривать.
Психологические и поведенческие аспекты
Заголовок раздела «Психологические и поведенческие аспекты»- Многие пациенты испытывают предубеждения и издевательства из-за трудностей в общении с помощью мимики.
- Рекомендуется поведенческая терапия. Важны поддержка общения и психологическая помощь.
Q
Можно ли вернуть улыбку при синдроме Мебиуса?
A
Трансплантация тонкой мышцы (gracilis muscle transfer) может восстановить функцию мимических мышц и позволить улыбаться. Необходимо сотрудничество с пластической хирургией, и эта процедура показана не во всех случаях.
6. Патофизиология и подробные механизмы развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробные механизмы развития»Патофизиология синдрома Мебиуса понимается в рамках CCDDs. Два основных механизма следующие 1).
(a) Нарушение спецификации нейронов
Нарушается последовательная экспрессия факторов транскрипции, необходимых для формирования паттерна ствола мозга, что приводит к исчезновению определенных двигательных ядер (ядер ЧН6 и ЧН7). При этом механизме сама эмбриональная «карта» ствола мозга не формируется, поэтому целевые ядра отсутствуют.
(b) Нарушение роста и наведения аксонов
Нейроны присутствуют, но аксоны черепных нервов не могут достичь целевых мышц. Из-за неправильного наведения (misrouting) может происходить иннервация других мышц, чем предполагалось.
Ген PLXND1, ген ECEL1 и патология
Заголовок раздела «Ген PLXND1, ген ECEL1 и патология»Ген PLXND1 кодирует мембранный рецепторный белок плексин D1, участвующий в формировании сосудов нервной системы и миграции/пролиферации мотонейронов 1). Предполагается его связь с синдромом Мебиуса.
Что касается мутаций гена ECEL1 (эндотелин-превращающий фермент-подобный 1), на мышиных моделях было показано следующее 1).
- Мутация C760R: белок локализуется в теле клетки, а не в аксоне, что приводит к остановке и блужданию отводящего нерва.
- Мутация G607S: нонсенс-опосредованный распад мРНК резко снижает количество белка, что приводит к аналогичному фенотипу.
PLXND1 и ECEL1 являются независимыми генами; мутации C760R и G607S описаны как мутации ECEL1.
Уязвимость водораздельной области ствола мозга
Заголовок раздела «Уязвимость водораздельной области ствола мозга»Ядра ЧН VI и VII расположены в водораздельной области ствола мозга (пограничной зоне со слабым кровоснабжением), поэтому они особенно уязвимы для ишемии. Временная ишемия, вызванная тератогенными веществами или сосудистыми аномалиями, может привести к некрозу ядер черепных нервов в этой области.
Из-за анатомического соотношения в мосту, где ЧН VII проходит рядом с ядром ЧН VI, оба нерва часто повреждаются одновременно2).
MacKinnon et al. (2014) сообщают, что большинство случаев синдрома Мебиуса являются спорадическими, и даже семейные случаи часто не соответствуют полным диагностическим критериям (некоторые имеют только лицевой паралич без паралича отводящего нерва)1).
Также предполагается возможная связь с тубулинопатиями, и описаны семьи с аутосомно-доминантным двусторонним лицевым параличом, птозом и велофарингеальной дисфункцией1).
7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Заголовок раздела «7. Последние исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)»Функциональный анализ гена ECEL1
Заголовок раздела «Функциональный анализ гена ECEL1»Функциональный анализ генов, связанных с CCDD, включая ECEL1 и PLXND1, прогрессирует. Выяснение аномалий аксонального наведения на мышиных моделях углубляет понимание генетической основы CCDD, включая синдром Мебиуса1).
Nagata et al. (2017) сообщили, что мутации C760R и G607S гена ECEL1 через различные молекулярные механизмы (аномальная локализация белка и деградация мРНК) вызывают аномалии аксонального наведения отводящего нерва1).
Прогресс в идентификации генов, вызывающих CCDDs
Заголовок раздела «Прогресс в идентификации генов, вызывающих CCDDs»Идентификация генов, связанных с CCDDs, продолжается, и исследования направлены на выяснение генетического разнообразия и патогенетических механизмов врожденных синдромов аномальной иннервации черепных нервов, включая синдром Мебиуса1).
Связь с тубулинопатиями
Заголовок раздела «Связь с тубулинопатиями»Было высказано предположение, что спектр заболеваний тубулинопатий может расширяться до CCDDs, и ожидается, что будущие генетические исследования прояснят эту связь1).
8. Список литературы
Заголовок раздела «8. Список литературы»-
Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
-
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.