Hội chứng Moebius

Những điểm chính trong nháy mắt

Hội chứng Möbius là một bệnh hiếm gặp, không tiến triển do rối loạn bẩm sinh của dây thần kinh sọ VI và VII.
Đặc điểm chính là mặt nạ (không thể tạo biểu cảm) và rối loạn vận động nhãn cầu ngang hai bên.
Vận động nhãn cầu dọc được bảo tồn.
Tỷ lệ mắc ước tính 1 trên 50.000–500.000 ca sinh, không khác biệt về giới tính.
Không có phương pháp điều trị khỏi bệnh, điều trị tập trung vào giảm triệu chứng.
Phẫu thuật chuyển cơ thon (gracilis muscle transfer) có thể phục hồi biểu cảm khuôn mặt như nụ cười trong một số trường hợp.
Cần có cách tiếp cận đa chuyên khoa (nhãn khoa, phẫu thuật tạo hình, nha khoa, tâm lý).

1. Hội chứng Möbius là gì?

Hội chứng Möbius (Möbius syndrome) là một bệnh bẩm sinh hiếm gặp, đặc trưng bởi liệt cơ mặt không tiến triển và rối loạn vận động nhãn cầu ngang, do rối loạn bẩm sinh của dây thần kinh sọ VI (dây thần kinh vận nhãn ngoài) và VII (dây thần kinh mặt). Nó được xếp vào nhóm Hội chứng rối loạn chi phối thần kinh sọ bẩm sinh (CCDDs)¹⁾.

Tỷ lệ mắc ước tính 1 trên 50.000–500.000 ca sinh. Không khác biệt về giới tính. Hầu hết các trường hợp là lẻ tẻ, nhưng hiếm khi có gia đình di truyền trội. Thường liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài hai bên, nhưng đôi khi một bên. Nếu kèm bất thường chi, được gọi là hội chứng Poland-Möbius (Poland-Möbius syndrome).

Về mặt bệnh lý, quan sát thấy giảm sản hoặc teo các nhân thần kinh ở thân não bao gồm nhân dây thần kinh vận nhãn ngoài. Theo phân loại bệnh lý của NINDS, được chia thành 4 nhóm sau.

Nhóm I

Thiểu sản/khuyết thiếu nhân thân não: Các nhân thân não bao gồm nhân thần kinh vận nhãn ngoài và nhân thần kinh mặt không được hình thành hoặc bị thu nhỏ đáng kể.

Nhóm II

Thoái hóa thần kinh ngoại biên: Mất và thoái hóa tế bào thần kinh ở dây thần kinh mặt ngoại biên là chủ yếu.

Nhóm III

Hoại tử và xơ cứng nhân thần kinh: Ngoài mất và thoái hóa tế bào thần kinh ở nhân thân não, còn kèm theo tổn thương vi thể và xơ cứng.

Nhóm IV

Không có tổn thương dây thần kinh sọ: Không có tổn thương dây thần kinh sọ rõ ràng, và các triệu chứng cơ là chủ yếu.

Q Hội chứng Moebius hiếm gặp đến mức nào?

Đây là một bệnh hiếm gặp, ước tính khoảng 1 trên 50.000 đến 500.000 ca sinh. Không có khác biệt về giới tính, hầu hết là lẻ tẻ và hiếm khi di truyền, nhưng hiếm khi có gia đình di truyền trội được báo cáo.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan (than phiền chính ở trẻ sơ sinh/triệu chứng người chăm sóc nhận thấy)

Mặt nạ: Biểu cảm khuôn mặt kém, không thể cười. Do liệt cơ mặt gây ra bởi liệt dây thần kinh mặt.
Miệng luôn mở: Do cơ mặt giãn, khó ngậm miệng.
Chảy nước dãi và khó ăn: Thường xuất hiện như vấn đề bú/ăn ở trẻ sơ sinh.
Chảy nước mắt quá nhiều: Nước mắt có thể tràn ra do nhắm mắt không hoàn toàn.

Trong nhiều trường hợp, chẩn đoán được thực hiện ở giai đoạn trẻ sơ sinh dựa trên bú kém, không nhắm được mắt, mặt như mặt nạ và thiểu sản lưỡi.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Rối loạn vận động mắt

Rối loạn vận động mắt ngang hai bên: Đặc trưng bởi không thể dạng mắt. Vận động dọc được bảo tồn¹⁾.
Hầu hết các trường hợp có rối loạn vận động mắt ngang hai bên với mắt ở vị trí chính giữa. Một số trường hợp chỉ có lác trong và hạn chế dạng.
Hiếm gặp trường hợp kèm rối loạn vận động mắt dọc.

Liệt dây thần kinh mặt

Lật mi dưới do liệt (paralytic ectropion): Mi dưới bị lật ra ngoài.
Mắt thỏ (lagophthalmos): Nhãn cầu bị lộ do không nhắm được mắt.
Không nhắm được mắt: Mi mắt không khép kín hoàn toàn, kể cả khi ngủ.
Triệu chứng hai bên ở hầu hết các trường hợp, nhưng cũng có báo cáo về trường hợp một bên và không đối xứng.

Rối loạn dây thần kinh sọ khác

Các tổn thương dây thần kinh sọ có thể kèm theo được trình bày dưới đây.

Dây thần kinh sọ	Triệu chứng lâm sàng do tổn thương
CN5 (dây thần kinh sinh ba)	Rối loạn cảm giác mặt
CN8 (dây thần kinh tiền đình ốc tai)	Mất thính lực thần kinh giác quan
CN10 (dây thần kinh phế vị)	Rối loạn nuốt và rối loạn phát âm
CN12 (dây thần kinh hạ thiệt)	Teo lưỡi và rối loạn phát âm

Các bất thường toàn thân kèm theo

Dị tật chi: bàn chân khoèo, thiếu ngón, ngón ngắn, dính ngón, co cứng khớp, cắt cụt bẩm sinh
Bất thường mặt và miệng: nếp gấp góc mắt, sụp mi, dị tật tai ngoài, hàm nhỏ, vòm miệng cao, teo hoặc kém phát triển lưỡi, hở hàm ếch, sứt môi
Khác: mất thính lực, teo cơ, rối loạn phối hợp vận động và thăng bằng
Chậm phát triển tâm thần: một số trường hợp có thể kèm theo chậm phát triển tâm thần.

Q Trong hội chứng Moebius, mắt có bị mất hoàn toàn khả năng cử động không?

Cử động mắt theo chiều ngang bị tổn thương, nhưng cử động theo chiều dọc (lên xuống) được bảo tồn¹⁾. Mức độ nghiêm trọng khác nhau giữa các cá nhân, từ chỉ hạn chế dạng mắt đến mất hoàn toàn cử động mắt ngang.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Một số giả thuyết đã được đề xuất về căn nguyên của hội chứng Moebius, và nó được cho là đa yếu tố, không phải do một nguyên nhân duy nhất.

Thuyết mạch máu: Mất lưu lượng máu đến vùng ranh giới thân não (vùng biên giới có nguồn cung cấp mạch máu yếu) nơi có nhân dây thần kinh sọ VI và VII trong quá trình phát triển của thai nhi, dẫn đến sự phát triển không thích hợp của các dây thần kinh sọ.
Đột biến gen PLXND1: Mã hóa plexin D1, một protein thụ thể màng tham gia vào quá trình hình thành mạch máu của hệ thần kinh và sự di chuyển, tăng sinh của tế bào thần kinh vận động. Nó có liên quan đến hội chứng Moebius¹⁾.
Đột biến gen ECEL1: Các đột biến trong gen mã hóa enzyme chuyển đổi endothelin giống 1 (ECEL1) đã được báo cáo là gây ra bất thường dẫn hướng sợi trục của dây thần kinh vận nhãn ngoài¹⁾. Các đột biến C760R và G607S thể hiện kiểu hình tương tự thông qua các cơ chế phân tử khác nhau (bất thường định vị protein và thoái hóa mRNA).
Tiếp xúc với chất gây quái thai: Tiếp xúc với cocaine, ergotamine, benzodiazepine, misoprostol và thalidomide trong ba tháng đầu của thai kỳ đã được báo cáo. Chúng được cho là gây thiếu máu cục bộ tạm thời ở thân não, dẫn đến hoại tử các nhân dây thần kinh sọ.
Đột biến gen HOXA1: Mã hóa yếu tố phiên mã cần thiết cho sự hình thành não sau. Các đột biến mất chức năng đồng hợp tử gây ra hội chứng bao gồm hội chứng Duane hai bên, mất thính lực thần kinh giác quan, yếu cơ mặt, giảm thông khí trung ương, dị dạng mạch máu và khuyết tật trí tuệ¹⁾.
Cơ chế bệnh sinh của CCDDs: Hai cơ chế chính là: (a) bất thường trong đặc tả tế bào thần kinh do rối loạn chức năng của các yếu tố phiên mã cần thiết cho sự hình thành thân não, và (b) suy giảm sự phát triển và dẫn hướng sợi trục của dây thần kinh sọ¹⁾.

Về mặt bệnh lý, quan sát thấy giảm sản hoặc teo các nhân thân não bao gồm nhân dây thần kinh vận nhãn ngoài. Thường là lẻ tẻ, nhưng cũng có báo cáo về di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.

Q Nguyên nhân của hội chứng Moebius có phải do di truyền không?

Phần lớn các trường hợp là lẻ tẻ và bệnh khó di truyền. Một số giả thuyết căn nguyên đã được đề xuất bao gồm đột biến gen PLXND1, ECEL1 và tiếp xúc với chất gây quái thai trong thời kỳ đầu mang thai. Hiếm khi có báo cáo về gia đình có di truyền trội, nhưng ngay cả các trường hợp gia đình cũng thường không đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán¹⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán hội chứng Moebius chủ yếu dựa trên lâm sàng. Hiện tại không có tiêu chuẩn chẩn đoán thống nhất trên toàn cầu.

Các điểm chẩn đoán

Sự kết hợp giữa rối loạn vận động mắt ngang hai bên (không thể dạng mắt) và liệt cơ mặt là cốt lõi của chẩn đoán.
Cần phân biệt với liệt dây thần kinh sọ đơn độc (đặc biệt là liệt CN6 đơn độc).
Trong tổn thương cầu não, CN7 chạy gần nhân CN6, do đó có cơ sở giải phẫu cho liệt CN6 kèm liệt CN7²⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh cần phân biệt điển hình được trình bày dưới đây.

Bệnh	Điểm phân biệt
Hội chứng Duane	Rối loạn dạng dạng + tụt nhãn cầu và hẹp khe mi khi khép. Một bên 82%, thường gặp ở mắt trái. Không kèm liệt mặt.
CFEOM (Xơ hóa cơ ngoại nhãn bẩm sinh)	Sụp mi + rối loạn nâng mắt là chủ yếu¹⁾. Rối loạn vận động ngang không phải triệu chứng chính.
HGPPS (Liệt nhìn ngang + Vẹo cột sống tiến triển)	Không thể dạng và khép nhưng không tụt nhãn cầu¹⁾. Đặc trưng bởi kèm vẹo cột sống.

Chẩn đoán hình ảnh

MRI: Được sử dụng để đánh giá hình thái thân não. Hữu ích để xác nhận giảm sản hoặc teo nhân thân não và loại trừ các bất thường thần kinh khác²⁾.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị khỏi hoàn toàn. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng theo tình trạng bệnh, và cần có sự phối hợp đa chuyên khoa giữa nhãn khoa, phẫu thuật tạo hình và nha khoa.

Tái tạo khuôn mặt

Chuyển cơ thon (gracilis muscle transfer): Phẫu thuật nhằm phục hồi chức năng cơ mặt. Được thực hiện để cho phép các biểu cảm khuôn mặt như cười. Cần phối hợp với phẫu thuật tạo hình.

Quản lý mắt

Ưu tiên hàng đầu là ngăn ngừa tổn thương giác mạc do không thể nhắm mắt vì liệt dây thần kinh mặt.

Khâu tạm thời mí mắt (temporary tarsorrhaphy): Được thực hiện như can thiệp sớm cho khô mắt và giảm tần suất chớp mắt. Ngăn ngừa lộ giác mạc do hở mi (lagophthalmos) hoặc không nhắm được mắt.
Phẫu thuật chỉnh lật mi dưới (ectropion), nâng tầng giữa mặt (midface lift), chỉnh co rút mi: Có thể hiệu quả trong một số trường hợp.
Nước mắt nhân tạo và thuốc mỡ tra mắt: Được sử dụng liên tục để bảo vệ giác mạc.

Phẫu thuật lác

Đối với lác trong (esotropia), lùi cơ trực trong hai bên (bilateral medial rectus recession) là lựa chọn đầu tiên. Phẫu thuật bổ sung như cắt ngắn cơ trực ngoài (lateral rectus resection) hoặc chuyển vị cơ trực đứng (vertical rectus transposition) có thể được chọn tùy theo nhu cầu.

Nhiều bác sĩ phẫu thuật mắt có xu hướng cân nhắc điều trị phẫu thuật một cách thận trọng.
Mục tiêu của phẫu thuật là loại bỏ song thị ở tư thế nhìn thẳng và đảm bảo thị trường đơn nhất hai mắt, nhưng song thị khi nhìn sang bên cực đoan có thể vẫn còn ²⁾.
Do kết quả sau phẫu thuật không ổn định, các lựa chọn phẫu thuật được xem xét một cách thận trọng.

Khía cạnh tâm lý và hành vi

Nhiều bệnh nhân trải qua định kiến và bắt nạt do khó khăn trong giao tiếp qua biểu cảm khuôn mặt.
Liệu pháp hành vi được khuyến nghị. Hỗ trợ giao tiếp và hỗ trợ tâm lý rất quan trọng.

Q Có thể lấy lại nụ cười trong hội chứng Moebius không?

Phẫu thuật chuyển cơ thon (gracilis muscle transfer) có thể phục hồi chức năng cơ mặt và cho phép cười. Cần phối hợp với phẫu thuật tạo hình, và không áp dụng cho tất cả các trường hợp.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sinh lý bệnh của hội chứng Moebius được hiểu trong khuôn khổ CCDDs. Các cơ chế phát sinh chính là hai cơ chế sau ¹⁾.

(a) Rối loạn đặc hiệu hóa tế bào thần kinh

Sự biểu hiện tuần tự của các yếu tố phiên mã cần thiết cho sự hình thành mô hình thân não bị suy giảm, dẫn đến mất các nhân vận động thần kinh cụ thể (nhân CN6 và CN7). Trong cơ chế này, ‘bản đồ’ phát triển của thân não không được hình thành, dẫn đến không có nhân đích.

(b) Rối loạn tăng trưởng và dẫn hướng sợi trục

Các tế bào thần kinh tồn tại, nhưng các sợi trục của dây thần kinh sọ không thể đến được cơ đích. Có thể xảy ra dẫn hướng sai (misrouting), dẫn đến chi phối thần kinh cho các cơ khác với bình thường.

Gen PLXND1 và gen ECEL1 và bệnh lý

Gen PLXND1 mã hóa protein thụ thể màng plexin D1, và tham gia vào quá trình hình thành mạch máu của hệ thần kinh và sự di chuyển và tăng sinh của tế bào thần kinh vận động ¹⁾. Mối liên quan với hội chứng Moebius đã được gợi ý.

Đối với các đột biến gen ECEL1 (endothelin-converting enzyme-like 1), các mô hình chuột đã cho thấy điều sau ¹⁾.

Đột biến C760R: Protein khu trú ở thân tế bào thay vì sợi trục, gây ngừng và lạc hướng dây thần kinh vận nhãn ngoài.
Đột biến G607S: Sự phân hủy qua trung gian vô nghĩa (NMD) làm giảm mạnh lượng protein, dẫn đến cùng kiểu hình.

PLXND1 và ECEL1 là các gen độc lập; các đột biến C760R và G607S được báo cáo là đột biến trên gen ECEL1.

Tính dễ tổn thương của vùng phân thủy thân não

Các nhân thần kinh sọ VI và VII nằm ở vùng phân thủy của thân não (vùng biên giới có nguồn cung cấp mạch máu yếu), do đó đặc biệt dễ bị thiếu máu cục bộ. Thiếu máu cục bộ thoáng qua do các chất gây quái thai hoặc bất thường mạch máu có thể dẫn đến hoại tử các nhân thần kinh này.

Do mối quan hệ giải phẫu trong đó dây thần kinh VII chạy gần nhân dây thần kinh VI ở cầu não, cả hai dây thần kinh dễ bị tổn thương đồng thời ²⁾.

MacKinnon et al. (2014) báo cáo rằng phần lớn các trường hợp hội chứng Moebius là lẻ tẻ, và các trường hợp gia đình thường không đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đoán (có thể chỉ biểu hiện liệt mặt mà không có liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài) ¹⁾.

Cũng đã được gợi ý về mối liên quan có thể có với bệnh lý vi ống (tubulinopathies), và các gia đình mắc liệt mặt hai bên di truyền trội nhiễm sắc thể thường, sụp mi, và rối loạn chức năng vòm miệng mềm và hầu đã được báo cáo ¹⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Phân tích chức năng gen ECEL1

Phân tích chức năng của các gen liên quan đến CCDD bao gồm ECEL1 và PLXND1 đang tiến triển. Bằng cách làm sáng tỏ các bất thường dẫn hướng sợi trục trên mô hình chuột, sự hiểu biết về cơ sở di truyền của CCDDs bao gồm hội chứng Moebius đang ngày càng sâu sắc ¹⁾.

Nagata et al. (2017) báo cáo rằng các đột biến C760R và G607S trên ECEL1, thông qua các cơ chế phân tử khác nhau (bất thường định vị protein và phân hủy mRNA), cả hai đều gây ra bất thường dẫn hướng sợi trục của dây thần kinh vận nhãn ngoài ¹⁾.

Tiến bộ trong xác định gen gây bệnh CCDDs

Việc xác định các gen gây bệnh liên quan đến CCDDs đang tiến triển, và nghiên cứu tiếp tục nhằm làm sáng tỏ tính đa dạng di truyền và cơ chế bệnh lý của các hội chứng bất thường bẩm sinh dây thần kinh sọ, bao gồm hội chứng Moebius ¹⁾.

Mối liên quan với bệnh lý tubulin

Đã có gợi ý rằng phổ bệnh lý tubulin (tubulinopathies) có thể mở rộng sang CCDDs, và các nghiên cứu phân tích gen trong tương lai được kỳ vọng sẽ cung cấp sự làm rõ chi tiết ¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.