Sindrom Moebius

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu Sindrom Möbius?

Sindrom Möbius (Möbius syndrome) adalah penyakit bawaan langka yang ditandai dengan kelumpuhan otot wajah non-progresif dan gangguan gerakan mata horizontal, akibat kelainan bawaan saraf kranial VI (saraf abdusen) dan VII (saraf fasialis). Termasuk dalam kelompok Gangguan Disinnervasi Kranial Kongenital (CCDDs)¹⁾.

Insiden diperkirakan 1 per 50.000–500.000 kelahiran. Tidak ada perbedaan jenis kelamin. Sebagian besar kasus bersifat sporadis, namun jarang dilaporkan keluarga dengan pewarisan dominan. Biasanya kelumpuhan saraf abdusen bilateral, tetapi kadang unilateral. Jika disertai kelainan anggota gerak, disebut sindrom Poland-Möbius (Poland-Möbius syndrome).

Secara patologis, ditemukan hipoplasia atau atrofi nukleus saraf di batang otak termasuk nukleus saraf abdusen. Menurut klasifikasi patologis NINDS, dikelompokkan menjadi 4 kelompok berikut.

Kelompok I

Hipoplasia/defisiensi inti batang otak: Inti saraf batang otak termasuk inti saraf abdusen dan inti saraf wajah tidak terbentuk atau sangat mengecil.

Grup II

Degenerasi saraf perifer: Kehilangan dan degenerasi neuron pada saraf wajah perifer merupakan yang utama.

Grup III

Nekrosis dan sklerosis inti saraf: Selain kehilangan dan degenerasi neuron pada inti batang otak, disertai kerusakan mikro dan sklerosis.

Grup IV

Tanpa lesi saraf kranial: Tidak ada lesi saraf kranial yang jelas, dan gejala otot dominan.

Q Seberapa langka sindrom Moebius?

Ini adalah penyakit langka yang diperkirakan terjadi pada 1 dari 50.000 hingga 500.000 kelahiran. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, sebagian besar bersifat sporadis dan jarang diturunkan, namun jarang dilaporkan keluarga dengan pewarisan dominan.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif (keluhan utama pada masa bayi/gejala yang disadari oleh pengasuh)

Wajah seperti topeng: Ekspresi wajah kurang, tidak bisa tersenyum. Disebabkan oleh kelumpuhan otot wajah akibat kelumpuhan saraf wajah.
Mulut selalu terbuka: Karena relaksasi otot wajah, sulit menutup mulut.
Air liur berlebih dan kesulitan makan: Sering muncul sebagai masalah menyusu/makan pada masa bayi.
Air mata berlebihan: Air mata bisa meluap karena penutupan kelopak mata yang tidak sempurna.

Dalam banyak kasus, diagnosis ditegakkan pada masa bayi berdasarkan kesulitan menyusu, ketidakmampuan menutup kelopak mata, wajah seperti topeng, dan hipoplasia lidah.

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Gangguan Gerakan Mata

Gangguan gerakan mata horizontal bilateral: Ditandai dengan ketidakmampuan abduksi. Gerakan vertikal tetap terjaga¹⁾.
Sebagian besar kasus menunjukkan gangguan gerakan mata horizontal bilateral dengan posisi mata lurus. Beberapa kasus hanya menunjukkan esotropia dan keterbatasan abduksi.
Jarang ada kasus yang disertai gangguan gerakan mata vertikal.

Paralisis Saraf Fasialis

Ektropion paralitik (paralytic ectropion): Kelopak mata bawah terbalik ke luar.
Lagophthalmos: Paparan bola mata akibat ketidakmampuan menutup kelopak mata.
Ketidakmampuan menutup kelopak mata: Kelopak mata tidak menutup sempurna bahkan saat tidur.
Gejala bilateral pada sebagian besar kasus, namun kasus unilateral dan asimetris juga dilaporkan.

Gangguan Saraf Kranial Lainnya

Lesi saraf kranial yang mungkin menyertai ditunjukkan di bawah ini.

Saraf Kranial	Gejala Klinis Akibat Lesi
CN5 (saraf trigeminal)	Gangguan sensasi wajah
CN8 (saraf vestibulokoklear)	Gangguan pendengaran sensorineural
CN10 (saraf vagus)	Gangguan menelan dan bicara
CN12 (saraf hipoglosus)	Atrofi lidah dan gangguan bicara

Kelainan sistemik yang menyertai

Kelainan anggota gerak: kaki pengkor, tidak berjari, jari pendek, jari lengket, kontraktur sendi, amputasi kongenital
Kelainan wajah dan mulut: lipatan epikantus, ptosis, kelainan telinga luar, mikrogenia, palatum tinggi, atrofi atau hipoplasia lidah, celah langit-langit, bibir sumbing
Lainnya: gangguan pendengaran, atrofi otot, gangguan koordinasi dan keseimbangan
Keterlambatan perkembangan mental: beberapa kasus dapat disertai keterlambatan perkembangan mental.

Q Apakah mata tidak bisa bergerak sama sekali pada sindrom Moebius?

Gerakan mata horizontal terganggu, tetapi gerakan vertikal (atas-bawah) tetap dipertahankan¹⁾. Tingkat keparahan bervariasi antar individu, mulai dari keterbatasan abduksi saja hingga hilangnya gerakan mata horizontal total.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Beberapa hipotesis telah diajukan mengenai etiologi sindrom Moebius, dan diyakini bersifat multifaktorial, bukan disebabkan oleh satu faktor tunggal.

Teori vaskular: Hilangnya aliran darah ke daerah perbatasan batang otak (daerah perbatasan dengan suplai vaskular yang rentan) tempat nukleus saraf kranial VI dan VII berada selama perkembangan janin, menyebabkan perkembangan saraf kranial yang tidak tepat.
Mutasi gen PLXND1: Mengkode pleksin D1, protein reseptor membran yang terlibat dalam pembentukan pembuluh darah sistem saraf dan migrasi serta proliferasi neuron motorik. Telah dikaitkan dengan sindrom Moebius¹⁾.
Mutasi gen ECEL1: Mutasi pada gen yang mengkode endothelin-converting enzyme-like 1 (ECEL1) telah dilaporkan menyebabkan kelainan panduan akson saraf abdusen¹⁾. Mutasi C760R dan G607S menunjukkan fenotipe serupa melalui mekanisme molekuler yang berbeda (lokalisasi protein abnormal dan degradasi mRNA).
Paparan zat teratogenik: Paparan kokain, ergotamin, benzodiazepin, misoprostol, dan talidomid selama trimester pertama kehamilan telah dilaporkan. Diyakini menyebabkan iskemia sementara pada batang otak, yang menyebabkan nekrosis nukleus saraf kranial.
Mutasi gen HOXA1: Mengkode faktor transkripsi yang diperlukan untuk pembentukan otak belakang. Mutasi homozigot yang menghilangkan fungsi menyebabkan sindrom yang meliputi sindrom Duane bilateral, gangguan pendengaran sensorineural, kelemahan otot wajah, hipoventilasi sentral, malformasi vaskular, dan disabilitas intelektual¹⁾.
Mekanisme patofisiologi CCDDs: Dua mekanisme utama adalah: (a) kelainan spesifikasi neuron akibat gangguan faktor transkripsi yang diperlukan untuk pembentukan batang otak, dan (b) gangguan pertumbuhan dan panduan akson saraf kranial¹⁾.

Secara patologis, terlihat hipoplasia atau atrofi nukleus batang otak termasuk nukleus saraf abdusen. Seringkali sporadis, namun ada laporan pewarisan autosomal dominan.

Q Apakah penyebab sindrom Moebius bersifat genetik?

Sebagian besar kasus bersifat sporadis dan penyakit ini sulit diwariskan. Beberapa hipotesis etiologi telah diajukan termasuk mutasi gen PLXND1 dan ECEL1 serta paparan zat teratogenik pada awal kehamilan. Jarang ada laporan keluarga dengan pewarisan dominan, tetapi bahkan kasus keluarga seringkali tidak memenuhi kriteria diagnostik lengkap¹⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis sindrom Moebius terutama dilakukan secara klinis. Saat ini belum ada kriteria diagnostik yang seragam secara global.

Poin Diagnosis

Kombinasi gangguan gerakan mata horizontal bilateral (ketidakmampuan abduksi) dan kelumpuhan otot wajah merupakan inti diagnosis.
Penting untuk membedakan dari kelumpuhan saraf kranial tunggal (terutama kelumpuhan CN6 tunggal).
Pada lesi pons, CN7 berjalan di dekat nukleus CN6, sehingga terdapat dasar anatomis kelumpuhan CN6 yang disertai kelumpuhan CN7²⁾.

Diagnosis Banding

Berikut adalah penyakit banding yang umum.

Penyakit	Poin Diagnosis Banding
Sindrom Duane	Gangguan abduksi + retraksi bola mata dan penyempitan fisura palpebra saat adduksi. Unilateral 82%, lebih sering pada mata kiri. Tidak disertai kelumpuhan wajah.
CFEOM (Fibrosis Otot Ekstraokular Kongenital)	Ptosis + gangguan elevasi dominan¹⁾. Gangguan gerakan horizontal bukan gejala utama.
HGPPS (Kelumpuhan Pandangan Horizontal + Skoliosis Progresif)	Tidak mampu abduksi dan adduksi tetapi tanpa retraksi bola mata¹⁾. Ditandai dengan skoliosis yang menyertai.

Pemeriksaan Pencitraan

MRI: Digunakan untuk menilai morfologi batang otak. Berguna untuk mengonfirmasi hipoplasia atau atrofi nukleus batang otak dan menyingkirkan kelainan neurologis lainnya²⁾.

5. Terapi Standar

Tidak ada pengobatan yang dapat menyembuhkan. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik sesuai gejala, dan memerlukan pendekatan interdisipliner antara oftalmologi, bedah plastik, dan kedokteran gigi.

Rekonstruksi Wajah

Transfer otot gracilis (gracilis muscle transfer): Operasi untuk memulihkan fungsi otot wajah. Dilakukan untuk memungkinkan ekspresi wajah seperti tersenyum. Memerlukan kerja sama dengan bedah plastik.

Manajemen Mata

Prioritas utama adalah mencegah kerusakan kornea akibat ketidakmampuan menutup kelopak mata karena kelumpuhan saraf wajah.

Tarsorafi sementara (temporary tarsorrhaphy): Dilakukan sebagai intervensi dini untuk mata kering dan penurunan frekuensi berkedip. Mencegah paparan kornea akibat lagoftalmus atau ketidakmampuan menutup kelopak.
Koreksi ektropion, midface lift, koreksi retraksi kelopak: Mungkin efektif pada beberapa kasus.
Air mata buatan dan salep mata: Digunakan secara terus-menerus untuk melindungi kornea.

Operasi Strabismus

Untuk esotropia, resesi otot rektus medial bilateral (bilateral medial rectus recession) adalah pilihan pertama. Sebagai operasi tambahan, reseksi otot rektus lateral (lateral rectus resection) atau transposisi otot rektus vertikal (vertical rectus transposition) dapat dipilih sesuai kebutuhan.

Banyak ahli bedah mata cenderung mempertimbangkan pengobatan bedah secara hati-hati.
Tujuan operasi adalah menghilangkan penglihatan ganda pada posisi lurus ke depan dan memastikan lapang pandang tunggal binokular, namun penglihatan ganda pada pandangan lateral ekstrem mungkin masih ada ²⁾.
Karena hasil pasca operasi tidak konsisten, pilihan bedah dipertimbangkan dengan hati-hati.

Aspek Psikologis dan Perilaku

Banyak pasien mengalami prasangka dan perundungan akibat kesulitan komunikasi melalui ekspresi wajah.
Terapi perilaku direkomendasikan. Dukungan komunikasi dan dukungan psikologis penting.

Q Apakah mungkin untuk mendapatkan kembali senyuman pada sindrom Moebius?

Transfer otot gracilis (gracilis muscle transfer) dapat memulihkan fungsi otot wajah dan memungkinkan senyuman. Memerlukan kolaborasi dengan bedah plastik, dan tidak berlaku untuk semua kasus.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya yang terperinci

Patofisiologi sindrom Moebius dipahami dalam kerangka CCDDs. Mekanisme utama terjadinya adalah dua berikut ¹⁾.

(a) Gangguan spesifikasi sel saraf

Ekspresi berurutan dari faktor transkripsi yang diperlukan untuk pembentukan pola batang otak terganggu, menyebabkan hilangnya inti motorik saraf tertentu (inti CN6 dan CN7). Dalam mekanisme ini, ‘peta’ perkembangan batang otak itu sendiri tidak terbentuk, sehingga inti target tidak ada.

(b) Gangguan pertumbuhan dan panduan akson

Sel saraf ada, tetapi akson saraf kranial tidak dapat mencapai otot target. Mungkin terjadi kesalahan arah (misrouting) yang menyebabkan persarafan otot yang berbeda dari yang seharusnya.

Gen PLXND1 dan gen ECEL1 serta penyakit

Gen PLXND1 mengkode protein reseptor membran pleksin D1, dan terlibat dalam pembentukan pembuluh darah sistem saraf serta migrasi dan proliferasi neuron motorik ¹⁾. Terkait dengan sindrom Moebius.

Mengenai mutasi gen ECEL1 (endothelin-converting enzyme-like 1), model tikus menunjukkan hal berikut ¹⁾.

Mutasi C760R: Protein terlokalisasi di badan sel, bukan di akson, menyebabkan saraf abdusens terhenti dan menyimpang.
Mutasi G607S: Degradasi yang dimediasi nonsense (NMD) menyebabkan penurunan drastis jumlah protein, menghasilkan fenotipe yang sama.

PLXND1 dan ECEL1 adalah gen yang independen; mutasi C760R dan G607S dilaporkan sebagai mutasi pada gen ECEL1.

Kerentanan daerah watershed batang otak

Nukleus saraf kranial VI dan VII terletak di daerah watershed batang otak (daerah perbatasan dengan suplai vaskular yang rentan), sehingga sangat rentan terhadap iskemia. Iskemia sementara akibat zat teratogenik atau kelainan vaskular dapat menyebabkan nekrosis nukleus saraf ini.

Karena hubungan anatomis di mana saraf VII berjalan di dekat nukleus saraf VI di pons, kedua saraf rentan rusak secara bersamaan ²⁾.

MacKinnon et al. (2014) melaporkan bahwa sebagian besar sindrom Moebius bersifat sporadis, dan kasus familial seringkali tidak memenuhi kriteria diagnostik lengkap (mungkin hanya menunjukkan paralisis wajah tanpa paralisis abdusens) ¹⁾.

Juga telah disarankan kemungkinan hubungan dengan tubulinopati, dan dilaporkan keluarga dengan paralisis wajah bilateral dominan autosomal, ptosis, dan disfungsi palatum molle dan faring ¹⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Analisis fungsional gen ECEL1

Analisis fungsional gen terkait CCDD termasuk ECEL1 dan PLXND1 terus berkembang. Dengan menjelaskan kelainan panduan akson pada model tikus, pemahaman tentang dasar genetik CCDDs termasuk sindrom Moebius semakin dalam ¹⁾.

Nagata et al. (2017) melaporkan bahwa mutasi C760R dan G607S pada ECEL1, melalui mekanisme molekuler yang berbeda (kelainan lokalisasi protein dan degradasi mRNA), keduanya menyebabkan kelainan panduan akson saraf abdusens ¹⁾.

Kemajuan dalam identifikasi gen penyebab CCDDs

Identifikasi gen penyebab yang terkait dengan CCDDs terus berlanjut, dan penelitian terus dilakukan untuk mengungkap keragaman genetik dan mekanisme patologis dari sindrom diservasi saraf kranial kongenital termasuk sindrom Moebius ¹⁾.

Hubungan dengan tubulinopati

Telah disarankan bahwa spektrum penyakit tubulinopati dapat meluas ke CCDDs, dan penelitian analisis genetik di masa depan diharapkan dapat memberikan penjelasan rinci ¹⁾.

8. Referensi

Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.