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神经眼科

先天性外眼肌纤维化症（CFEOM）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是先天性外眼肌纤维化

Section titled “1. 什么是先天性外眼肌纤维化”

先天性外眼肌纤维化（CFEOM）是一种以先天性、双侧、非进行性外眼肌麻痹导致的斜视和上睑下垂为主要症状的疾病。曾被称为全身纤维化综合征。它被归类为先天性颅神经支配异常疾病（CCDDs）之一。

患病率极低，约为1/230,000至1/250,000（Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022）。CFEOM1已在多种民族群体中报道，在美国和西方国家最常见。CFEOM2在土耳其、沙特阿拉伯和伊朗血统的家庭中报道较多。

CFEOM根据临床特征和基因型分为CFEOM1至5亚型。所有亚型的共同特征是外眼肌纤维化导致的眼球运动受限。

Q CFEOM有多罕见？
A

患病率估计约为1/230,000至1/250,000。在引起眼球运动障碍的先天性疾病中，它是一种罕见疾病。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

CFEOM的主要自觉症状如下：

  • 上睑下垂：单眼或双眼眼睑下垂，遮挡上方视野。
  • 代偿性头位：为补偿上睑下垂和上转受限而抬高下巴的姿势，可能导致颈部疼痛。
  • 视力下降：因形觉剥夺性弱视或屈光不正性弱视，可能出现整体视力不良。

由于婴幼儿难以表达主观症状，家长常注意到抬颌姿势或眼位异常而就诊。

临床所见

Section titled “临床所见”

CFEOM的临床所见因亚型而异。以下为三种主要亚型的比较。

CFEOM1

上睑下垂：双侧性。始终存在。

眼球运动：不能上转至水平中线以上。常固定于下转位。水平运动正常至中度受限。

眼位：正位、内斜视、外斜视等多种表现。

瞳孔：瞳孔大小和对光反射均正常。

牵拉试验：阳性。

CFEOM2

上睑下垂：双眼性，与CFEOM1类似。

眼球运动：垂直和水平方向均比CFEOM1受限更严重。固定下转位也较严重。

眼位：常伴有外斜视。

瞳孔：瞳孔直径小，对光反射延迟。这是与CFEOM1的重要鉴别点。

牵拉试验：强阳性。

CFEOM3

上睑下垂：双眼性或单眼性。部分病例不合并。

眼球运动：存在垂直限制，但可超过水平中线向上转动。通常无水平限制。

眼位：正位或外斜视。

瞳孔：瞳孔大小和对光反射均正常。

牵拉试验：仅向上方向阳性。

CFEOM1和CFEOM2眼球运动受限严重，可能伴有异常辐辏运动，罕见情况下出现Marcus Gunn下颌瞬目现象。高度屈光不正（尤其是散光）也常见，需注意合并屈光不正性弱视。

其他眼部表现包括视神经发育不全以及神经节细胞层和感光细胞层变薄。

Q 如何区分CFEOM1和CFEOM2？
A

最重要的鉴别点是瞳孔表现。在CFEOM1中，瞳孔大小和对光反射均正常，而在CFEOM2中，瞳孔缩小且对光反射延迟。此外，CFEOM2的眼球运动受限更严重，且更容易伴有外斜视。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

CFEOM是由于支配眼外肌的动眼神经核和滑车神经核发育异常，导致眼外肌纤维化而发病。不同亚型的致病基因和遗传方式各不相同。

各亚型与相关基因的对应关系如下所示。

亚型遗传方式主要致病基因
CFEOM1常染色体显性KIF21A（12q12）
CFEOM2常染色体隐性PHOX2A（11q13）
CFEOM3常染色体显性TUBB3（16q24）
CFEOM4常染色体隐性未知（21号染色体）
CFEOM5常染色体隐性遗传COL25A1

在CFEOM3中，也有少数报道TUBA1A、TUBB2B和KIF21A的突变。此外，还存在无家族史的散发病例。

CFEOM3包括仅表现为眼球运动障碍的孤立型和伴有多种神经异常的综合征型。综合征型根据突变类型，可合并智力障碍、面神经麻痹、周围神经病变、Kallmann综合征、胼胝体发育不全、基底节发育异常等。CFEOM4（Tukel综合征）伴有轴后性少指（趾）或并指（趾）等肢体异常。

Q CFEOM会遗传吗？
A

多数情况下以常染色体显性或隐性方式遗传。但也有无家族史的散发病例报道，即使无遗传史也可能发病。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

CFEOM的诊断主要基于临床表现。基因检测有助于确诊和分型。

病史采集

Section titled “病史采集”
  • 出生前和围产期发育史：确认胎龄和分娩时有无异常。
  • 发育史：发育迟缓是提示CFEOM3的重要线索。
  • 家族史：有助于推断遗传方式。

眼科检查

Section titled “眼科检查”
  • 视力检查：根据年龄采用适当的方法评估。
  • 异常头位评估：记录有无仰头及其角度。
  • 上睑提肌功能：评估LPS功能。
  • 眼位检查：确认第一眼位正位或斜视的存在。
  • 眼球运动检查：评估单眼和双眼同向运动。
  • 调节麻痹下屈光检查：检测高度散光及其他屈光不正。
  • 散瞳下眼底检查：确认视神经发育不全的有无。

影像学检查

Section titled “影像学检查”

MRI或CT可确认眼外肌萎缩。MRI有时能显示动眼神经、滑车神经发育不全或走行异常。

基因检测

Section titled “基因检测”

有以下两种方法：

  • 多基因面板：使用包含KIF21A、PHOX2A、TUBB3、TUBB2B、TUBA1A、COL25A1的面板进行靶向分析。
  • 外显子组测序/基因组测序：在致病基因不明时作为全面分析使用。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

CFEOM的鉴别诊断需考虑以下疾病。

  • Brown综合征：上斜肌腱鞘异常导致上转受限。
  • Duane综合征：外展神经发育异常导致内转和外转受限。
  • Mobius综合征：面神经和外展神经先天性麻痹。
  • 先天性动眼神经麻痹：多为单眼性。
  • 慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）：与CFEOM不同，呈进行性发展。
  • 先天性肌无力综合征：由于神经肌肉接头异常导致易疲劳性。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

CFEOM尚无根治性治疗方法。治疗目标是改善代偿性头位、预防和治疗弱视以及改善外观。

非手术治疗

Section titled “非手术治疗”
  • 屈光矫正：密切监测包括高度散光在内的屈光不正，并配戴眼镜。斜视手术或上睑下垂手术后屈光不正可能发生显著变化。
  • 弱视治疗：常合并形觉剥夺性弱视或屈光不正性弱视，早期干预很重要。

斜视手术

Section titled “斜视手术”

手术适应症如下。

  • 不可接受的代偿性异常头位
  • 导致弱视或影响日常生活的斜视
  • 美容上不可接受的眼位异常

手术注意事项如下。

  • 下直肌后徙术：这是治疗下斜视的主要手术方式。常规后徙量往往难以获得满意的眼位改善，采用可调节缝线法进行多达12mm的大幅度后徙被认为是有效的（Tawfik 2013; Heidary 2019）。
  • 下睑退缩的风险：下直肌后徙超过5mm时，会并发下睑退缩。
  • 内直肌后徙术：对于内斜视，进行患侧眼的内直肌后徙术。
  • 牵拉试验：在手术开始时及术中反复进行。即使肌肉从眼球上离断后，限制仍可能残留。
  • 悬吊缝线：当拮抗肌的对抗力不足时，该方法无效。
  • 结膜后徙及眶壁牵引缝线：在大幅度后徙后仍存在限制时考虑使用。

上睑下垂手术

Section titled “上睑下垂手术”

先行斜视手术，然后分阶段矫正。由于上睑提肌发育不全，提肌缩短术往往效果不佳，可能需要额肌悬吊术。

Q 手术后眼球运动能完全恢复吗？
A

外眼肌功能无法完全恢复。手术目的是减轻代偿性头位和改善外观。由于无法应用常规的手术量决定图表，需要根据个体病例设计手术方式。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

对CFEOM病理生理的理解经历了两个历史假说的发展。

肌源性学说

Section titled “肌源性学说”

早期研究认为CFEOM源于眼外肌的原发性肌病，即纤维化为原发性改变。

神经源性学说（当前主流）

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目前广泛认为眼外肌纤维化是继发于脑神经先天性异常的继发性改变。尸检和高分辨率MRI研究已证明，受累患者存在动眼神经（第III、IV、VI脑神经）的先天性缺失、发育不全及异常支配（Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010）。

各基因突变的病理机制如下。

  • KIF21A（CFEOM1）：编码属于驱动蛋白-4家族的运动蛋白。正常情况下，KIF21A具有自抑制机制，但突变会解除这种自抑制。结果导致蛋白质过度活跃，损害动眼神经上支的轴突导向。MRI显示上直肌和上睑提肌明显发育不全，以及眼眶内所有运动神经的发育不全和错误走行。在小鼠模型中，观察到远端动眼神经变薄和轴突停滞部位生长锥肥大。
  • PHOX2A（CFEOM2）：编码同源域转录因子。它对于中脑-后脑边界运动神经元的特化是必需的，功能丧失突变导致第III、IV脑神经及其运动核先天性缺失。
  • TUBB3/TUBB2B（CFEOM3）：编码构成微管的β-微管蛋白单体。突变改变微管动力学并降低驱动蛋白结合。这损害了对轴突导向信号的响应，导致动眼神经发育不全和错误走行。表型因突变位点而异，存在精确的基因型-表型相关性（Demer 2010; Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci）。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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旨在阐明CFEOM分子机制的基础研究正在进行中。

使用酵母模型的研究表明，将CFEOM致病突变引入β-微管蛋白会损害微管功能并产生对解聚的耐受性。根据突变类型，对微管动力学的影响有所不同，已报道了稳定化（如A302T、R62Q、R380C）和去稳定化两种模式。

也有报道通过工程改造驱动蛋白-微管界面来恢复由CFEOM致病突变引起的轴突生长障碍。此外，已明确TUBB3对正常神经功能并非必需，但对轴突再生不可或缺，有望在未来应用于神经再生治疗。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  • Whitman MC, Jurgens JA, Hunter DG, Engle EC. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles Overview. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Updated 2021 Aug 12. PMID: 20301522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1348/
  • Whitman MC. Axonal Growth Abnormalities Underlying Ocular Cranial Nerve Disorders. Annu Rev Vis Sci. 2021;7:827-850. PMID: 34081534. doi:10.1146/annurev-vision-093019-114307
  • Xia W, Wei Y, Wu L, Zhao C. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles: An Overview from Genetics to Management. Children (Basel). 2022;9(11):1605. PMID: 36360333. doi:10.3390/children9111605
  • Heidary G, Mackinnon S, Elliott A, Barry BJ, Engle EC, Hunter DG. Outcomes of strabismus surgery in genetically confirmed congenital fibrosis of the extraocular muscles. J AAPOS. 2019;23(5):253.e1-253.e6. PMID: 31541710. doi:10.1016/j.jaapos.2019.05.018
  • Demer JL, Clark RA, Tischfield MA, Engle EC. Evidence of an asymmetrical endophenotype in congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 resulting from TUBB3 mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4600-4611. PMID: 20393110. doi:10.1167/iovs.10-5438
  • Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol. 2013;7:1-6. PMID: 23277737. doi:10.2147/OPTH.S35557

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