La fibrosi congenita dei muscoli extraoculari (CFEOM) è una malattia caratterizzata da strabismo e ptosi dovuti a paralisi congenita bilaterale non progressiva dei muscoli extraoculari. In passato era chiamata sindrome da fibrosi generalizzata. È classificata tra i disturbi congeniti della disinnervazione cranica (CCDDs).
La prevalenza è estremamente rara, circa 1/230.000–1/250.000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). Il CFEOM1 è stato riportato in vari gruppi etnici ed è più frequente negli Stati Uniti e nei paesi occidentali. Il CFEOM2 è più spesso riportato in famiglie turche, saudite e iraniane.
Il CFEOM è classificato in sottotipi CFEOM1–5 in base alle caratteristiche cliniche e al genotipo. Tutti i sottotipi hanno in comune la limitazione dei movimenti oculari dovuta alla fibrosi dei muscoli extraoculari.
La prevalenza è stimata intorno a 1/230.000–1/250.000. È una malattia rara tra le condizioni congenite che causano disturbi del movimento oculare.
I principali sintomi soggettivi della CFEOM sono:
Nei neonati e nei bambini piccoli è difficile ottenere sintomi soggettivi, quindi i genitori spesso consultano un medico dopo aver notato una postura con mento sollevato o un’anomalia della posizione degli occhi.
I reperti clinici della CFEOM variano a seconda del sottotipo. Un confronto dei tre principali sottotipi è mostrato di seguito.
CFEOM1
Ptosi (abbassamento della palpebra) : bilaterale. Sempre presente.
Movimenti oculari : incapacità di elevazione sopra la linea mediana orizzontale. Spesso fissi in posizione di abbassamento. Movimenti orizzontali normali o moderatamente limitati.
Posizione degli occhi : ortoforia, esotropia, exotropia, varia.
Pupilla : diametro pupillare e riflesso alla luce normali.
Test di trazione : positivo.
CFEOM2
Ptosi : bilaterale, simile a quella osservata nella CFEOM1.
Movimenti oculari : restrizione più severa rispetto alla CFEOM1, sia verticale che orizzontale. Fissazione in posizione di sguardo verso il basso anch’essa grave.
Posizione degli occhi : spesso associata a exotropia.
Pupilla : diametro pupillare ridotto, riflesso alla luce ritardato. Importante elemento di differenziazione dal CFEOM1.
Test di trazione : fortemente positivo.
CFEOM3
Ptosi : bilaterale o unilaterale. Può essere assente in alcuni casi.
Movimenti oculari : limitazione verticale ma possibilità di elevazione oltre la linea mediana orizzontale. La limitazione orizzontale è spesso assente.
Posizione degli occhi : ortoforia o exotropia.
Pupilla : diametro pupillare e riflesso fotomotore normali.
Test di trazione: positivo solo nella direzione superiore.
Nella CFEOM1 e CFEOM2 la limitazione dei movimenti oculari è grave, pertanto possono verificarsi movimenti di convergenza anomali e, raramente, il fenomeno di Marcus Gunn (ammiccamento mandibolare). Sono frequenti anche elevati vizi di refrazione (specialmente astigmatismo) e bisogna prestare attenzione alla possibile complicanza di ambliopia refrattiva.
Altri reperti oculari riportati includono l’ipoplasia del nervo ottico e l’assottigliamento dello strato delle cellule gangliari e dei fotorecettori.
Il principale punto di differenziazione è il reperto pupillare. Nella CFEOM1, sia il diametro pupillare che il riflesso alla luce sono normali, mentre nella CFEOM2 il diametro pupillare è ridotto e il riflesso alla luce è ritardato. Inoltre, la CFEOM2 presenta una restrizione dei movimenti oculari più severa e una maggiore tendenza all’exotropia.
La CFEOM è causata da una fibrosi dei muscoli extraoculari dovuta a uno sviluppo anomalo dei nuclei dei nervi oculomotore e trocleare, che innervano tali muscoli. I geni responsabili e le modalità di trasmissione variano a seconda del sottotipo.
La corrispondenza tra ciascun sottotipo e il gene associato è mostrata di seguito.
| Sottotipo | Modalità di trasmissione | Geni principali responsabili |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autosomico dominante | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Autosomico recessivo | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | autosomico dominante | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | autosomico recessivo | sconosciuto (cromosoma 21) |
| CFEOM5 | Autosomico recessivo | COL25A1 |
Nella CFEOM3 sono state raramente riportate mutazioni di TUBA1A, TUBB2B e KIF21A. Esistono anche casi sporadici senza storia familiare.
La CFEOM3 si presenta in forma isolata con solo disturbi oculomotori e in forma sindromica con varie anomalie neurologiche. La forma sindromica, a seconda del tipo di mutazione, può includere disabilità intellettiva, paralisi facciale, neuropatia periferica, sindrome di Kallmann, ipoplasia del corpo calloso, anomalie dei gangli della base, ecc. La CFEOM4 (sindrome di Tukel) è associata ad anomalie degli arti come oligodattilia postassiale o oligosindattilia.
In molti casi, viene ereditata con modalità autosomica dominante o autosomica recessiva. Tuttavia, sono stati riportati anche casi sporadici senza storia familiare, ed è possibile che si manifesti anche in assenza di precedenti genetici.
La diagnosi di CFEOM si basa principalmente sui reperti clinici. I test genetici sono utili per confermare la diagnosi e identificare i sottotipi.
La RM o la TC confermano l’atrofia dei muscoli extraoculari. La RM può talvolta visualizzare l’ipoplasia o il decorso aberrante dei nervi oculomotore e trocleare.
Esistono i seguenti due metodi.
La diagnosi differenziale della CFEOM include le seguenti malattie.
Non esiste un trattamento curativo per la CFEOM. Gli obiettivi del trattamento sono il miglioramento della posizione compensatoria della testa, la prevenzione e il trattamento dell’ambliopia e il miglioramento estetico.
Le indicazioni chirurgiche sono le seguenti.
Le precauzioni chirurgiche sono le seguenti.
La chirurgia dello strabismo viene eseguita per prima, seguita da una correzione graduale. A causa dell’ipoplasia del muscolo elevatore della palpebra superiore, l’accorciamento dell’elevatore spesso non è sufficientemente efficace e può essere necessario un sospensione al muscolo frontale.
Non è possibile un recupero funzionale completo dei muscoli extraoculari. Lo scopo dell’operazione è ridurre la posizione compensatoria della testa e migliorare l’aspetto estetico. Poiché i normali diagrammi di dosaggio chirurgico non sono applicabili, è necessario adattare la tecnica a ogni singolo caso.
La comprensione della fisiopatologia della CFEOM si è sviluppata storicamente attraverso due ipotesi.
Gli studi iniziali suggerivano che la CFEOM fosse dovuta a una miopatia primaria dei muscoli extraoculari, considerando la fibrosi di questi muscoli come il cambiamento primario.
Oggi è ampiamente accettato che la fibrosi dei muscoli extraoculari sia un cambiamento secondario conseguente a un’anomalia congenita dei nervi cranici. Studi autoptici e di risonanza magnetica ad alta risoluzione hanno dimostrato l’assenza congenita, l’ipoplasia e l’innervazione aberrante dei nervi oculomotori (III, IV, VI) nei pazienti affetti (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
I meccanismi patologici di ciascuna mutazione genica sono i seguenti.
La ricerca di base per chiarire i meccanismi molecolari della CFEOM è in corso.
Studi che utilizzano un modello di lievito hanno dimostrato che l’introduzione di mutazioni causative della CFEOM nella β-tubulina compromette la funzione dei microtubuli e induce resistenza alla depolimerizzazione. Gli effetti sulla dinamica dei microtubuli variano a seconda del tipo di mutazione, con segnalazioni sia di stabilizzazione (A302T, R62Q, R380C, ecc.) che di destabilizzazione.
Sono stati riportati anche tentativi di ripristinare i difetti di crescita assonale causati dalle mutazioni CFEOM mediante modifica ingegneristica dell’interfaccia chinesina-microtubulo. Inoltre, è stato dimostrato che TUBB3 non è essenziale per la normale funzione nervosa, ma è indispensabile per la rigenerazione assonale, e si prevedono future applicazioni nella terapia di rigenerazione nervosa.
