La sindrome miastenica congenita (CMS) è un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie causate da mutazioni genetiche che influenzano la struttura o la funzione della giunzione neuromuscolare (NMJ)1)2). Il codice ICD-10-CM è G70.2.
La prevalenza è stimata in 9,2 per 1 milione di bambini (sotto i 18 anni). A causa di difficoltà diagnostiche e diagnosi errate, la prevalenza reale potrebbe essere più alta. Non sono note differenze di sesso.
I segni caratteristici sono affaticabilità e debolezza muscolare che compaiono alla nascita o nell’infanzia, ma esistono casi con esordio in adolescenza o in età adulta. La CMS è fondamentalmente diversa dalla miastenia gravis (MG) acquisita mediata da anticorpi, e la terapia immunosoppressiva non è indicata1).
La CMS è causata da anomalie strutturali e funzionali della giunzione neuromuscolare dovute a mutazioni genetiche, senza coinvolgimento immunitario. La MG acquisita, invece, è una malattia autoimmune causata da anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina, ecc. Pertanto, le terapie immunosoppressive efficaci per la MG sono inefficaci per la CMS.
L’affaticamento è il sintomo più evidente della CMS.
I sintomi oculari sono comuni nella CMS, ma alcuni sottotipi possono risparmiare i muscoli oculari.
Il pattern della debolezza muscolare è variabile, pertanto l’esame obiettivo può apparire normale, specialmente dopo il riposo. La valutazione dell’affaticabilità muscolare richiede molta attenzione.
La CMS è causata da mutazioni in oltre 30 geni che interessano i componenti presinaptici, sinaptici e postsinaptici della giunzione neuromuscolare. Oltre alle mutazioni ereditarie, esistono anche mutazioni sporadiche (de novo).
Tra i geni associati alla CMS, i sei più frequenti sono:
Inoltre, i difetti congeniti della glicosilazione, le malattie mitocondriali e le miopatie congenite con alterazione secondaria della trasmissione neuromuscolare possono essere cause di sottotipi di CMS.
Di seguito sono riportati i principali modelli di ereditarietà della CMS.
| Modalità di trasmissione | Probabilità per il figlio | Note |
|---|---|---|
| Autosomico recessivo | 25% | Più comune |
| Autosomico dominante | 50% | Alcune mutazioni |
L’ereditarietà legata all’X o le mutazioni mitocondriali non sono state riportate nella CMS. Poiché la maggior parte dei casi è autosomica recessiva, la storia familiare spesso non è evidente.
Attualmente sono stati identificati più di 30 geni causali, ma non tutti sono stati chiariti. Anche se non viene rilevata una mutazione genetica, la CMS può essere sospettata sulla base dei reperti clinici e degli esami elettrofisiologici. Non esistono criteri diagnostici di esclusione definitivi.
La diagnosi di CMS viene stabilita attraverso una valutazione complessiva dei reperti clinici, degli esami neurofisiologici, dei test sierologici, della risposta ai farmaci, della biopsia muscolare, della storia familiare e dei test genetici.
Stimolazione nervosa ripetitiva
RNS a bassa frequenza (2-3 Hz) : si osserva una riduzione progressiva dell’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) superiore al 10%.
Procedura dell’esame : esaminare prima i muscoli degli arti; se due muscoli sono normali, esaminare i muscoli facciali.
Gestione in caso di RNS normale : eseguire un esercizio prima dell’esame o applicare una stimolazione a 10 Hz 5-10 minuti prima, quindi ripetere l’esame.
Elettromiografia a fibra singola
Aumento del jitter : riflette l’instabilità della trasmissione della giunzione neuromuscolare (NMJ).
Aumento dei blocchi : indicatore per valutare il grado di disturbo della trasmissione.
La CMS non è una malattia mediata da anticorpi, pertanto i seguenti anticorpi sono negativi.
Valutare il miglioramento dei sintomi dopo somministrazione endovenosa di edrofonio (test del Tensilon) o piridostigmina. Preparare atropina per bradicardia ed eseguire sotto monitoraggio.
Questo è il test più importante per confermare la diagnosi di CMS.
I risultati della biopsia muscolare scheletrica sono spesso normali.
Il quadro clinico della CMS è simile a quello della MG acquisita, ma esistono alcuni punti di differenziazione. Nella MG acquisita, il 50-85% dei pazienti si presenta inizialmente con sintomi oculari 3). La ptosi costituisce circa il 70% dei sintomi iniziali della MG e la diplopia circa il 50%. Il test di raffreddamento (esame che prevede l’applicazione di un impacco freddo sulla palpebra per valutare il miglioramento della ptosi) migliora la ptosi dovuta a MG, ma non la ptosi congenita, inclusa quella da CMS. Strabismo e ambliopia si verificano più frequentemente nella MG giovanile che nella CMS.
Le altre diagnosi differenziali per età sono elencate di seguito.
La CMS non è mediata da anticorpi, quindi sia gli anticorpi anti-AChR che anti-MuSK sono negativi. Un esame del sangue non può diagnosticare definitivamente la CMS; è necessario un test genetico (pannello multigenico, ecc.) per la diagnosi definitiva.
Attualmente non esistono linee guida terapeutiche standardizzate per la CMS. A causa della rarità della malattia, è difficile condurre studi randomizzati controllati con potenza adeguata. Il trattamento è individualizzato in base all’identificazione del sottotipo genetico.
In base ai sintomi e ai disturbi funzionali, combinare quanto segue.
Farmaco di prima scelta
Inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChE): farmaci più comunemente usati nella CMS. Inibiscono la degradazione dell’acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare e migliorano la trasmissione neuromuscolare.
Attenzione: inefficaci nella CMS con mutazioni COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Farmaci alternativi o aggiuntivi
3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) : bloccante dei canali del potassio. Aumenta il rilascio presinaptico di acetilcolina. È il farmaco alternativo o aggiuntivo più comune.
Attenzione : può essere inefficace nelle mutazioni CHRNE o MUSK.
La maggior parte dei pazienti mostra una risposta parziale agli inibitori dell’AChE o alla 3,4-DAP, o a entrambi. A seconda del sottotipo specifico, possono essere utilizzati anche i seguenti farmaci.
Fattori di stress come febbre, infezioni e forti emozioni possono peggiorare la debolezza muscolare e causare insufficienza respiratoria. Valutare regolarmente la funzione respiratoria con test di funzionalità polmonare, emogasanalisi arteriosa e polisonnografia.
La prognosi varia notevolmente a seconda del sottotipo di CMS. Va da una lieve debolezza muscolare a casi gravi che richiedono sedia a rotelle o supporto ventilatorio. In alcuni pazienti, i sintomi possono migliorare con l’età.
Inefficace. La risposta ai farmaci varia in base al sottotipo genetico della CMS. Ad esempio, gli inibitori dell’AChE sono inefficaci nella CMS con mutazioni COLQ o DOK7 e possono addirittura peggiorare i sintomi. Pertanto, l’identificazione del sottotipo genetico è cruciale per determinare la strategia terapeutica.
Nella normale trasmissione neuromuscolare, quando il potenziale d’azione raggiunge la terminazione presinaptica, viene rilasciata acetilcolina (ACh), che diffonde attraverso la fessura sinaptica e si lega ai recettori dell’acetilcolina (AChR) del muscolo striato. Ciò depolarizza la membrana postsinaptica e provoca la contrazione muscolare. Nella CMS, una qualsiasi delle fasi di questo processo di trasmissione è geneticamente compromessa.
Presinaptico
Difetto di sintesi di ACh: le mutazioni nel gene CHAT riducono la funzione della colina acetiltransferasi.
Difetto di trasporto vescicolare: il caricamento e il trasporto di ACh nelle vescicole sinaptiche sono compromessi.
Spazio sinaptico
Difetto di esocitosi: il rilascio di ACh dalle vescicole sinaptiche (esocitosi) è compromesso.
Anomalia della colinesterasi: le mutazioni nel gene COLQ compromettono l’ancoraggio dell’AChE alla placca motrice.
Postsinaptico
Disfunzione del recettore AChR: mutazioni in CHRNE e altri geni riducono la funzione del recettore AChR stesso.
Disturbo dei canali ionici : nella sindrome del canale lento, il tempo di apertura dei canali AChR è prolungato.
Disturbo della formazione della placca motrice: mutazioni in DOK7, RAPSN, ecc., compromettono la costruzione della placca motrice.
I muscoli extraoculari sono particolarmente vulnerabili. Le fibre rapide (twitch fibers) dei muscoli extraoculari richiedono una frequenza di scarica sinaptica più elevata rispetto ai muscoli degli arti, rendendoli suscettibili ai disturbi della trasmissione neuromuscolare. Inoltre, le fibre toniche necessarie per la fissazione prolungata hanno un numero ridotto di AChR, risultando fragili alla perdita o al danno dei recettori.
Inoltre, difetti congeniti della glicosilazione (come GFPT1), malattie mitocondriali e disturbi secondari della trasmissione neuromuscolare dovuti a miopatie congenite possono essere cause di sottotipi di CMS.
