Врожденный миастенический синдром (ВМС) — это гетерогенная группа наследственных заболеваний, вызванных генными мутациями, влияющими на структуру или функцию нервно-мышечного синапса (НМС)1)2). Код по МКБ-10-CM: G70.2.
Распространенность оценивается в 9,2 на 1 миллион детей (до 18 лет). Из-за диагностических трудностей и ошибочных диагнозов фактическая распространенность может быть выше. Известных половых различий нет.
Характерными признаками являются утомляемость и мышечная слабость, появляющиеся при рождении или в детстве, однако существуют случаи с началом в подростковом или взрослом возрасте. ВМС принципиально отличается от приобретенной антител-опосредованной миастении гравис (МГ), и иммуносупрессивная терапия не показана1).
ВМС вызван структурными и функциональными аномалиями нервно-мышечного синапса из-за генетических мутаций, без участия иммунитета. Приобретенная МГ, напротив, является аутоиммунным заболеванием, вызванным антителами к ацетилхолиновым рецепторам и др. Поэтому иммуносупрессивная терапия, эффективная при МГ, неэффективна при ВМС.
Утомляемость является наиболее выраженным симптомом ВМС.
Глазные симптомы обычно встречаются при CMS, но некоторые подтипы могут не затрагивать глазные мышцы.
Характер мышечной слабости вариабелен, поэтому клиническая картина может казаться нормальной, особенно после отдыха. Оценка мышечной утомляемости требует особого внимания.
ВСС вызывается мутациями в более чем 30 генах, поражающих пресинаптические, синаптические и постсинаптические компоненты нервно-мышечного синапса. Помимо наследственных мутаций, существуют также спорадические (de novo) мутации.
Наиболее частыми генами, связанными с ВСС, являются следующие шесть:
Кроме того, врожденные дефекты гликозилирования, митохондриальные заболевания и врожденные миопатии с вторичным нарушением нервно-мышечной передачи также могут быть причинами подтипов CMS.
Основные типы наследования CMS приведены ниже.
| Тип наследования | Вероятность заболевания у ребенка | Примечания |
|---|---|---|
| Аутосомно-рецессивный | 25% | Наиболее частый |
| Аутосомно-доминантный | 50% | Некоторые мутации |
Х-сцепленное наследование или митохондриальные мутации не описаны при CMS. Поскольку большинство случаев наследуются по аутосомно-рецессивному типу, семейный анамнез часто неочевиден.
В настоящее время идентифицировано более 30 генов-возбудителей, но не все из них выяснены. Даже если мутация гена не обнаружена, CMS может быть заподозрена на основании клинических данных и электрофизиологических исследований. Определенных критериев исключения не существует.
Диагноз CMS устанавливается на основании комплексной оценки клинических данных, нейрофизиологических исследований, серологических тестов, реакции на лекарства, биопсии мышц, семейного анамнеза и генетического тестирования.
Повторяющаяся стимуляция нерва
Низкочастотная РНС (2-3 Гц) : наблюдается прогрессирующее снижение амплитуды суммарного мышечного потенциала действия (СМПД) более чем на 10%.
Порядок исследования : сначала исследуйте мышцы конечностей; если две мышцы в норме, исследуйте мышцы лица.
Действия при нормальной РНС : выполните физическую нагрузку перед исследованием или за 5-10 минут до него проведите стимуляцию частотой 10 Гц, затем повторите исследование.
Электромиография одиночного мышечного волокна
Увеличение джиттера : отражает нестабильность передачи в нервно-мышечном синапсе (НМС).
Увеличение блока : показатель для оценки степени нарушения передачи.
CMS не является антитело-опосредованным заболеванием, поэтому следующие антитела отрицательны.
Оцените улучшение симптомов после внутривенного введения эдрофония (тенсилоновый тест) или пиридостигмина. Подготовьте атропин на случай брадикардии и проводите под наблюдением.
Это самый важный тест для подтверждения диагноза CMS.
Результаты биопсии скелетных мышц часто нормальны.
Клиническая картина CMS схожа с приобретенной MG, но есть несколько отличительных признаков. При приобретенной MG у 50–85% пациентов первыми появляются глазные симптомы 3). Птоз составляет около 70% начальных симптомов MG, а диплопия — около 50%. Холодовой тест (исследование с прикладыванием холодного компресса к веку для оценки улучшения птоза) улучшает птоз при MG, но не при врожденном птозе, включая CMS. Косоглазие и амблиопия чаще возникают при ювенильной MG, чем при CMS.
Другие дифференциальные диагнозы по возрасту приведены ниже.
CMS не является антитело-опосредованным заболеванием, поэтому антитела к AChR и MuSK отрицательны. Анализ крови не позволяет поставить окончательный диагноз CMS; для этого необходимо генетическое тестирование (мультигенная панель и т.д.).
В настоящее время не существует стандартизированных рекомендаций по лечению CMS. Из-за редкости заболевания проведение рандомизированных контролируемых исследований с достаточной статистической мощностью затруднено. Лечение подбирается индивидуально на основе идентификации генетического подтипа.
В зависимости от симптомов и функциональных нарушений комбинируйте следующее.
Препарат первой линии
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ): наиболее часто используемые препараты при CMS. Они подавляют расщепление ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и улучшают нервно-мышечную передачу.
Внимание: неэффективны при CMS с мутациями COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Альтернативные или дополнительные препараты
3,4-диаминопиридин (3,4-DAP) : блокатор калиевых каналов. Усиливает высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Наиболее распространенный альтернативный или дополнительный препарат.
Внимание : может быть неэффективен при мутациях CHRNE или MUSK.
Большинство пациентов демонстрируют частичный положительный ответ на ингибиторы АХЭ или 3,4-DAP, либо на оба препарата. В зависимости от конкретного подтипа могут также использоваться следующие лекарства.
Стрессовые факторы, такие как лихорадка, инфекции и сильные эмоции, могут усугубить мышечную слабость и привести к дыхательной недостаточности. Регулярно оценивайте функцию дыхания с помощью тестов функции легких, анализа газов артериальной крови и полисомнографии.
Прогноз значительно варьируется в зависимости от подтипа CMS. Он варьируется от легкой мышечной слабости до тяжелых случаев, требующих инвалидной коляски или искусственной вентиляции легких. У некоторых пациентов симптомы могут улучшаться с возрастом.
Неэффективно. Реакция на лекарства различается в зависимости от генетического подтипа CMS. Например, ингибиторы АХЭ неэффективны при CMS с мутациями COLQ или DOK7 и могут даже ухудшить симптомы. Поэтому идентификация генетического подтипа важна для определения тактики лечения.
При нормальной нервно-мышечной передаче, когда потенциал действия достигает пресинаптического окончания, высвобождается ацетилхолин (АХ), который диффундирует через синаптическую щель и связывается с ацетилхолиновыми рецепторами (АХР) поперечно-полосатой мышцы. Это вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны и мышечное сокращение. При CMS один из этапов этого процесса передачи генетически нарушен.
Пресинаптический
Нарушение синтеза ACh: мутации в гене CHAT снижают функцию холинацетилтрансферазы.
Нарушение везикулярного транспорта: нарушается заполнение и транспорт ACh в синаптические везикулы.
Синаптическая щель
Нарушение экзоцитоза: нарушается высвобождение ACh из синаптических везикул (экзоцитоз).
Аномалия холинэстеразы: мутации в гене COLQ нарушают фиксацию AChE на концевой пластинке.
Постсинаптический
Дисфункция AChR: мутации в CHRNE и других генах снижают функцию самого AChR.
Нарушение ионных каналов : при синдроме медленного канала время открытия каналов AChR увеличено.
Нарушение формирования концевой пластинки: мутации в DOK7, RAPSN и других генах нарушают построение двигательной концевой пластинки.
Наружные глазные мышцы особенно уязвимы. Быстрые мышечные волокна (twitch fibers) наружных глазных мышц требуют более высокой частоты синаптических разрядов, чем мышцы конечностей, что делает их чувствительными к нарушениям нервно-мышечной передачи. Кроме того, тонические волокна, необходимые для поддержания взгляда, имеют меньшее количество AChR, что делает их уязвимыми к потере или повреждению рецепторов.
Кроме того, врожденные дефекты гликозилирования (например, GFPT1), митохондриальные заболевания и вторичные нарушения нервно-мышечной передачи вследствие врожденных миопатий также могут быть причинами подтипов СМС.
