Распространенность у детей составляет примерно 1:40 000 рождений. 1)2) По данным шведского исследования, распространенность среди детей дошкольного возраста составляет 1 на 32 000 человек. В настоящее время идентифицировано более 110 генов-кандидатов, которые распределены как в ядерном, так и в митохондриальном геномах. 1) Общая распространенность митохондриальных заболеваний (ПМД) при рождении оценивается как 1:5 000. 4)
Смертность до 20 лет составляет около 80%, прогноз неблагоприятный. 1) В японском отчете о 166 случаях 40,3% пациентов с началом заболевания в возрасте до 6 месяцев умерли, а среди пациентов с началом после 6 месяцев смертность составила 14,3%. 6)
QМожет ли энцефалопатия Лея развиться во взрослом возрасте?
A
Наиболее часто заболевание начинается в младенчестве, но редко сообщается о поздних формах (начало в подростковом или взрослом возрасте). У взрослых течение обычно более медленное, а прогноз относительно благоприятный. 6)
Офтальмоплегия: слабость наружных глазных мышц. Наружные глазные мышцы имеют высокие энергетические потребности и чувствительны к митохондриальной дисфункции.
Нистагм: непроизвольные движения глаз. Причина — нарушение контроля движений глаз из-за поражения мозжечка и ствола мозга.
Атрофия зрительного нерва: дегенерация и истончение зрительного нерва. При мутациях SURF1 на МРТ выявляются гиперинтенсивный сигнал на Т2 и контрастное усиление зрительного нерва. 5)
Мышечная гипотония: часто является первым проявлением в младенческом возрасте.
Дистония: непроизвольные мышечные сокращения. Двигательные нарушения составляют 82,8% первых симптомов. 3)
Атаксия: нарушение равновесия.
Лактатацидоз: повышение уровня лактата в крови, моче и спинномозговой жидкости.
Кардиомиопатия и тубулопатия: указывают на вовлечение нескольких систем.
Данные МРТ: характерны двусторонние симметричные гиперинтенсивные на T2/FLAIR некротические очаги в базальных ганглиях, таламусе и стволе мозга. 3)6) При мутациях SURF1 скорлупа сохраняется, преобладает поражение ствола мозга, могут наблюдаться лейкоэнцефалопатия, атрофия мозжечка и контрастное усиление черепных нервов и спинномозговых корешков. 5)
QКакие глазные симптомы возникают при синдроме Лея?
A
Типичными глазными симптомами являются офтальмоплегия (слабость наружных глазных мышц), нистагм (непроизвольные движения глаз) и атрофия зрительного нерва. Может также наблюдаться птоз. У пациентов с мутациями SURF1 на МРТ иногда выявляются истончение и усиление контрастирования зрительного нерва. 5)
Комплекс I (NADH-убихинон оксидоредуктаза): мутация MT-ND5 (m.13513G>A) и др. 3)
Комплекс IV (цитохром c оксидаза/COX): мутации SURF1, NDUFA4 и др. 4)5)
Пируватдегидрогеназный комплекс
Система метаболизма коэнзима Q10
Основные гены-причины включают MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4 и другие. 2)3)4)5)6) На сегодняшний день идентифицировано более 110 генов-причин. 1)
Доля гетероплазмии влияет на тяжесть фенотипа, и даже в одной семье клиническая картина может различаться. 2)
Кровнородственные браки: высокий риск из-за аутосомно-рецессивного характера наследования
Инфекции, вакцинация, анестезия, хирургические вмешательства, обезвоживание: эти стрессовые состояния могут провоцировать острое обострение5)6)
QПередается ли энцефалопатия Ли по наследству?
A
Наследование может быть по материнской линии, аутосомно-рецессивным или X-сцепленным. Близкородственные браки являются фактором риска. Стресс, такой как инфекция или хирургическое вмешательство, может спровоцировать острое обострение.5)6)
МРТ головного мозга (T2/FLAIR): характерны аномальные сигналы белого вещества в скорлупе, базальных ганглиях и стволе мозга. При МР-спектроскопии выявляется пик лактата. 6) При мутациях SURF1 наблюдается сохранность скорлупы с преимущественным поражением ствола мозга, лейкоэнцефалопатия, атрофия мозжечка и усиление черепных нервов. 5)
Секвенирование нового поколения (NGS) / полное экзомное секвенирование (WES) / полное геномное секвенирование (WGS) для выявления причинного гена является основным методом диагностики. 3)4)
Мышечная биопсия: при биопсии скелетных мышц могут наблюдаться нарушения активности ферментов электрон-транспортной цепи (дыхательной цепи), ragged-red волокна при окрашивании по Гомори-трихрому и морфологические аномалии митохондрий под электронным микроскопом. Однако следует учитывать, что эти изменения не являются специфичными для митохондриальных заболеваний, включая ХПЭО.
Инструмент вычислительной диагностики: на платформе MINERVA опубликована карта болезни Лея (при слепой проверке двумя исследователями ген был правильно идентифицирован в 80% случаев).
В настоящее время не существует радикального лечения большинства мутаций, связанных с синдромом Лея. Основное внимание уделяется симптоматической терапии.
Тиамин (витамин B1) — кофермент пируватдегидрогеназного комплекса
Биотин — может быть эффективен при определенных мутациях
Витамины группы B и витамин C — используются для поддержки функции митохондрий
Витаминный коктейль (сообщения о детских случаях): имеются сообщения, что комбинация CoQ10 10 мг/кг/сут, витамина E 10 мг/кг/сут, витамина B1 5 мг/кг/сут, витамина B2 10 мг/кг/сут, витамина C 25 мг/кг/сут и левокарнитина 50 мг/кг/сут способствовала улучшению симптомов3)
Кроме того, при митохондриальной энцефаломиопатии с детским началом предполагается, что комбинированная терапия 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК) и препаратами железа повышает продукцию АТФ, и начаты клинические испытания.
Имеется сообщение о значительном улучшении у взрослого пациента с синдромом Лея, проявлявшим шизофреноподобные симптомы, после приема рисперидона в дозе 3 мг/сут. Однако консенсус по лечению психозов при митохондриальных заболеваниях еще не установлен. 2)
QЕсть ли лекарства, которые нельзя применять при лечении энцефалопатии Ли?
A
При подтвержденной мутации POLG вальпроат натрия противопоказан из-за митохондриальной токсичности. 6) При использовании антипсихотических препаратов считается, что атипичные антипсихотики оказывают меньшее влияние на функцию митохондрий, чем типичные, однако консенсус не установлен. 2)
Типичные патологические находки представляют собой двусторонние некротические поражения с микрокистами и губчатыми изменениями в таламусе, базальных ганглиях, стволе мозга и спинном мозге.
Мутации ядерной и митохондриальной ДНК в различных участках цепи переноса электронов нарушают митохондриальный метаболизм.
Нарушение окислительного фосфорилирования (OXPHOS) → снижение продукции АТФ → особенно уязвимы ткани мозга и мышц с высокой энергетической зависимостью6)
Иммуноопосредованное воспаление: исследования на нокаутных мышах Ndufs4 показали участие лейкоцитарного воспаления в поражении центральной нервной системы1)
Комплекс IV состоит из 14 субъединиц, включая 3 каталитические субъединицы, кодируемые мтДНК, и 11 регуляторных субъединиц, кодируемых яДНК. Ген NDUFA4 кодирует субъединицу комплекса IV, происходящую из яДНК, и его биаллельная делеция приводит к значительному снижению активности COX/CS.4)
Наружные глазные мышцы имеют высокие энергетические потребности на единицу веса и поэтому особенно уязвимы к митохондриальной дисфункции. Считается, что контрастное усиление черепных и спинномозговых нервных корешков связано с активной демиелинизацией, периваскулярным воспалением и накоплением цитотоксических метаболитов. 5)
Jaballah и соавторы (2023) сообщили, что в семье взрослых пациентов с синдромом Лея, имеющих мутацию MT-ATP6 T8993G (гетероплазмия), доля мутантной мтДНК варьировала от 44% до 98% среди членов семьи и коррелировала с тяжестью фенотипа. 2)
7. Новейшие исследования и перспективы (отчеты на стадии исследований)
Генотерапия AAV9-SURF1: у нокаутных мышей Surf1 было подтверждено восстановление экспрессии SURF1, нормализация активности комплекса IV и уровня лактата. 1)
Митохондриальная цинк-пальцевая нуклеаза: метод, направленный на коррекцию гетероплазмии in vivo путем разрезания специфических последовательностей мтДНК. На модели сердца мыши показано улучшение функции митохондрий. 1)
Лекарственная и клеточная терапия
Vatiquinone (EPI-743): поглотитель активных форм кислорода. Сообщалось о клиническом улучшении у 11 из 14 пациентов с митохондриальными заболеваниями. 1)
Ингибитор CSF-1R (иммунотерапия): на мышах с нокаутом Ndufs4 подтверждено замедление прогрессирования нейровоспалительных поражений. 1)
Гипоксическая терапия: у мышей с нокаутом Ndufs4 сообщается об улучшении двигательных нарушений и нарушений терморегуляции. 1)
Скрининг с использованием церебральных органоидов, полученных из iPSC: проводится крупномасштабный скрининг лекарственных средств с использованием нейральных клеток-предшественников, полученных из мутантного SURF1. 1)
Регистр пациентов: более 200 человек участвуют в глобальном регистре пациентов с синдромом Ли (LS) фонда Cure Mito, что способствует развитию исследовательской инфраструктуры. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
