Le syndrome de Leigh (encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë) est une maladie neurodégénérative causée par des mutations de gènes nucléaires ou mitochondriaux affectant la fonction mitochondriale. Il a été décrit pour la première fois en 1951 par le neuropsychiatre Archibald Denis Leigh. 1)
La prévalence est rapportée à environ 1:40 000 naissances chez l’enfant. 1)2) Une étude suédoise estime la prévalence chez les enfants d’âge préscolaire à 1 personne sur 32 000. Plus de 110 gènes responsables ont été identifiés, répartis à la fois dans le génome nucléaire et mitochondrial. 1) La prévalence à la naissance de l’ensemble des maladies mitochondriales (PMD) est estimée à 1:5 000. 4)
Le pronostic est sombre, avec un taux de mortalité d’environ 80 % avant l’âge de 20 ans.1) Une étude japonaise portant sur 166 cas a rapporté que 40,3 % des patients dont la maladie a débuté avant l’âge de 6 mois sont décédés, contre 14,3 % pour ceux dont la maladie a débuté après 6 mois.6)
QLa maladie de Leigh peut-elle se manifester à l'âge adulte ?
A
La maladie débute le plus souvent dans la petite enfance, mais des formes tardives (début à l’adolescence ou à l’âge adulte) sont rarement rapportées. Les cas adultes évoluent généralement plus lentement et ont un pronostic relativement meilleur.6)
Ophtalmoplégie : faiblesse des muscles oculaires externes. Ces muscles ont des besoins énergétiques élevés et sont sensibles aux dysfonctionnements mitochondriaux.
Nystagmus : mouvements oculaires involontaires. Causé par un trouble du contrôle des mouvements oculaires dû à des lésions du cervelet ou du tronc cérébral.
Atrophie optique : dégénérescence et amincissement du nerf optique. Dans les cas de mutation SURF1, l’IRM montre un hypersignal T2 du nerf optique et un rehaussement après contraste. 5)
Ptosis : due à une faiblesse du muscle releveur de la paupière supérieure.
Signes neurologiques et généraux
Hypotonie : fréquente comme premier signe chez le nourrisson.
Dystonie : contractions musculaires involontaires. Les anomalies motrices représentent 82,8 % des premiers symptômes. 3)
Ataxie : trouble de l’équilibre.
Acidose lactique : augmentation du lactate dans le sang, l’urine et le liquide céphalorachidien.
Cardiomyopathie et tubulopathie rénale : atteinte multisystémique.
Imagerie par résonance magnétique (IRM) : lésions nécrotiques bilatérales et symétriques en hypersignal T2/FLAIR au niveau des noyaux gris centraux, du thalamus et du tronc cérébral, caractéristiques. 3)6) Dans les cas de mutation SURF1, le putamen est épargné avec une atteinte prédominante du tronc cérébral, pouvant s’accompagner de leucoencéphalopathie, d’atrophie cérébelleuse et d’une prise de contraste des nerfs crâniens et des racines spinales. 5)
QQuels symptômes oculaires apparaissent dans l'encéphalopathie de Leigh ?
A
Les symptômes oculaires typiques sont la paralysie des muscles oculaires (faiblesse des muscles extra-oculaires), le nystagmus (mouvements oculaires involontaires) et l’atrophie optique. Un ptosis peut également être présent. Chez les patients présentant une mutation SURF1, un amincissement et un rehaussement du nerf optique peuvent être observés à l’IRM. 5)
La pathogénie de l’encéphalopathie de Leigh est due à un dysfonctionnement mitochondrial, impliquant les mécanismes suivants.
Mutations de l’ADN mitochondrial (ADNmt) : mutations ponctuelles ou délétions hétéroplasmiques (coexistence d’ADNmt sauvage et mutant)
Mutations des gènes nucléaires : anomalies des gènes codant pour les complexes de la chaîne respiratoire ou les protéines auxiliaires
Principales enzymes et complexes impliqués :
Complexe I (NADH-ubiquinone oxydoréductase) : mutation MT-ND5 (m.13513G>A) entre autres3)
Complexe IV (cytochrome c oxydase/COX) : mutations SURF1, NDUFA4, etc.4)5)
Complexe pyruvate déshydrogénase
Système métabolique du coenzyme Q10
Les principaux gènes responsables comprennent MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4, entre autres. 2)3)4)5)6) À ce jour, plus de 110 gènes responsables ont été identifiés. 1)
Le taux d’hétéroplasmie influence la sévérité du phénotype, et les manifestations cliniques peuvent varier au sein d’une même famille. 2)
Consanguinité : risque élevé en raison de la nature autosomique récessive
Infection, vaccination, anesthésie, chirurgie, déshydratation : ces états de stress peuvent déclencher une exacerbation aiguë5)6)
QL'encéphalopathie de Leigh est-elle héréditaire ?
A
Elle peut être héritée selon un mode maternel, autosomique récessif ou lié à l’X. La consanguinité est un facteur de risque. Le stress comme une infection ou une chirurgie peut déclencher une exacerbation aiguë.5)6)
Il est important de recueillir un historique familial détaillé couvrant au moins trois générations (décès néonatals précoces, antécédents de maladies multisystémiques).
Analyses sanguines : numération formule sanguine, CK sérique, dosage du lactate et du pyruvate sériques.
Analyse du liquide céphalorachidien : dosage du pyruvate, des acides aminés, du lactate et du 5-méthyltétrahydrofolate dans le LCR.
IRM cérébrale (T2/FLAIR) : Un signal anormal de la substance blanche au niveau du putamen, des noyaux gris centraux et du tronc cérébral est caractéristique. La spectroscopie par résonance magnétique montre un pic de lactate. 6) Dans les cas de mutation SURF1, le putamen est préservé avec une distribution lésionnelle prédominant au tronc cérébral, et on observe une leucoencéphalopathie, une atrophie cérébelleuse et un rehaussement des nerfs crâniens. 5)
Séquençage de nouvelle génération (NGS) / séquençage de l’exome entier (WES) / séquençage du génome entier (WGS) pour identifier le gène causal constituent l’axe principal du diagnostic. 3)4)
Biopsie musculaire : La biopsie du muscle squelettique peut révéler une activité anormale des enzymes de la chaîne de transport d’électrons (chaîne respiratoire), des fibres rouges déchiquetées (ragged-red fibers) à la coloration de Gomori trichrome, et des anomalies morphologiques des mitochondries en microscopie électronique. Cependant, il convient de noter que ces signes ne sont pas spécifiques aux maladies mitochondriales, y compris l’ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO).
Outil de diagnostic computationnel : La carte de la maladie de Leigh sur la plateforme MINERVA (qui a permis d’identifier correctement le gène chez 80 % des cas lors d’une validation en aveugle par deux chercheurs) est disponible publiquement.
Actuellement, il n’existe pas de traitement curatif pour la plupart des mutations associées à la maladie de Leigh. Le traitement est principalement symptomatique.
Les administrations suivantes sont tentées pour compenser le dysfonctionnement mitochondrial :
Coenzyme Q10 (ubiquinone) : coenzyme auxiliaire de la chaîne respiratoire
Thiamine (vitamine B1) : coenzyme du complexe pyruvate déshydrogénase
Biotine : peut être efficace pour certaines mutations
Vitamines du groupe B et vitamine C : utilisées comme soutien de la fonction mitochondriale
Cocktail vitaminique (rapport chez l’enfant) : Une combinaison de CoQ10 10 mg/kg/j, VitE 10 mg/kg/j, VitB1 5 mg/kg/j, VitB2 10 mg/kg/j, VitC 25 mg/kg/j et lévocarnitine 50 mg/kg/j a contribué à l’amélioration des symptômes selon un rapport3)
De plus, dans l’encéphalomyopathie mitochondriale à début pédiatrique, l’association de l’acide 5-aminolévulinique (5-ALA) avec des suppléments de fer semble augmenter la production d’ATP, et des essais cliniques sont en cours.
Un rapport a montré une amélioration marquée avec la rispéridone à 3 mg/jour chez un adulte atteint du syndrome de Leigh présentant des symptômes de type schizophrénique. Cependant, aucun consensus n’est établi concernant le traitement des troubles psychiatriques dans les maladies mitochondriales. 2)
QExiste-t-il des médicaments à ne pas utiliser dans le traitement de l'encéphalopathie de Leigh ?
A
En cas de mutation POLG confirmée, le valproate de sodium est contre-indiqué en raison de sa toxicité mitochondriale. 6) Lors de l’utilisation d’antipsychotiques, les atypiques sont considérés comme ayant moins d’impact sur la fonction mitochondriale que les typiques, mais aucun consensus n’est établi. 2)
Les résultats pathologiques typiques sont des lésions nécrotiques bilatérales avec microkystes et modifications spongieuses dans le thalamus, les noyaux gris centraux, le tronc cérébral et la moelle épinière.
Les mutations de l’ADN nucléaire et de l’ADN mitochondrial à différents sites de la chaîne de transport d’électrons perturbent le métabolisme mitochondrial.
Défaut de phosphorylation oxydative (OXPHOS) → diminution de la production d’ATP → les tissus cérébraux et musculaires à forte dépendance énergétique deviennent particulièrement vulnérables6)
Génération de radicaux libres : stress oxydatif dû à l’oxygène non utilisé → lésions cellulaires1)
Inflammation à médiation immunitaire : des études sur des souris knockout Ndufs4 ont montré l’implication de l’inflammation leucocytaire dans les lésions du système nerveux central1)
Le complexe IV est composé de 14 sous-unités, dont 3 sous-unités catalytiques centrales codées par l’ADNmt et 11 sous-unités régulatrices codées par l’ADNn. Le gène NDUFA4 code une sous-unité du complexe IV d’origine ADNn, et sa délétion biallélique entraîne une diminution significative de l’activité COX/CS.4)
Les muscles extra-oculaires ont une demande énergétique élevée par unité de poids et sont sensibles aux dysfonctionnements mitochondriaux. Le rehaussement des nerfs crâniens et des racines nerveuses spinales est supposé impliquer une démyélinisation active, une inflammation périvasculaire et l’accumulation de métabolites cytotoxiques. 5)
Jaballah et al. (2023) ont rapporté que dans une famille adulte atteinte du syndrome de Leigh (LS) portant la mutation MT-ATP6 T8993G (hétéroplasmie), la proportion d’ADNmt mutant variait considérablement de 44 à 98 % au sein de la famille et était corrélée à la sévérité du phénotype. 2)
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Thérapie de remplacement du gène AAV9-SURF1 : Chez les souris knockout pour Surf1, la restauration de l’expression de SURF1, la normalisation de l’activité du complexe IV et des taux de lactate ont été confirmées. 1)
Nucléase à doigt de zinc mitochondrial : une méthode visant à corriger l’hétéroplasmie in vivo en clivant des séquences d’ADNmt spécifiques. Une amélioration de la fonction mitochondriale a été démontrée dans le cœur de souris. 1)
Thérapie médicamenteuse et cellulaire
Vatiquinone (EPI-743) : un piégeur d’espèces réactives de l’oxygène. Une amélioration clinique a été rapportée chez 11 des 14 patients atteints de maladie mitochondriale. 1)
Inhibiteur de CSF-1R (immunothérapie) : la progression des lésions neuro-inflammatoires a été inhibée chez des souris knockout Ndufs4. 1)
Thérapie hypoxique : Une amélioration des troubles moteurs et de la régulation thermique a été rapportée chez des souris knockout Ndufs4. 1)
Criblage à l’aide d’organoïdes cérébraux dérivés d’iPSC : Un criblage pharmacologique à grande échelle utilisant des progéniteurs neuronaux issus de mutations SURF1 est en cours. 1)
Registre de patients : Plus de 200 patients participent au registre mondial LS de la Fondation Cure Mito, ce qui permet de développer une infrastructure de recherche. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
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