Hội chứng Leigh (Leigh syndrome; bệnh não tủy hoại tử bán cấp) là một bệnh thoái hóa thần kinh do đột biến gen nhân hoặc gen ty thể ảnh hưởng đến chức năng ty thể. Lần đầu tiên được mô tả vào năm 1951 bởi bác sĩ tâm thần kinh Archibald Denis Leigh. 1)
Tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em được báo cáo là khoảng 1:40.000 ca sinh. 1)2) Một nghiên cứu tại Thụy Điển cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em trước tuổi đi học là 1 trên 32.000 người. Hiện nay, hơn 110 gen gây bệnh đã được xác định, phân bố trên cả bộ gen nhân và bộ gen ty thể. 1) Tỷ lệ mắc bệnh ty thể (PMD) nói chung khi sinh được ước tính là 1:5.000. 4)
Dựa vào tuổi khởi phát và đặc điểm lâm sàng, bệnh được phân thành 3 thể sau. 2)
| Thể bệnh | Thời điểm khởi phát | Đặc điểm |
|---|---|---|
| Khởi phát sớm | Dưới 2 tuổi | Phổ biến nhất. Tiên lượng xấu nhất |
| Khởi phát muộn | Từ 2 tuổi trở lên | Hiếm gặp. Bao gồm cả trường hợp khởi phát ở người lớn |
| Hội chứng giống Leigh | Đa dạng | Các trường hợp liên quan không đáp ứng tiêu chuẩn điển hình |
Tỷ lệ tử vong trước 20 tuổi khoảng 80%, tiên lượng xấu. 1) Một báo cáo từ Nhật Bản trên 166 ca cho thấy 40,3% nhóm khởi phát trước 6 tháng tử vong, trong khi nhóm khởi phát sau 6 tháng là 14,3%. 6)
Khởi phát ở trẻ nhũ nhi là phổ biến nhất, nhưng thể khởi phát muộn (tuổi thiếu niên đến trưởng thành) cũng hiếm khi được báo cáo. Các ca khởi phát ở người lớn thường tiến triển chậm và tiên lượng tương đối tốt. 6)
Các triệu chứng ban đầu mà phụ huynh có thể nhận thấy bao gồm:
Triệu chứng mắt
Liệt cơ mắt: Yếu cơ vận nhãn ngoài. Các cơ vận nhãn ngoài có nhu cầu năng lượng cao và dễ bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng ty thể.
Rung giật nhãn cầu: Chuyển động mắt không tự chủ. Nguyên nhân do rối loạn kiểm soát chuyển động mắt từ tổn thương tiểu não-thân não.
Teo thị thần kinh: Thoái hóa và mỏng dây thần kinh thị giác. Ở bệnh nhân đột biến SURF1, MRI cho thấy tín hiệu T2 cao và tăng cường đối quang từ thần kinh thị giác. 5)
Sụp mi: Do yếu cơ nâng mi trên.
Triệu chứng thần kinh và toàn thân
Giảm trương lực cơ: Thường gặp như triệu chứng khởi phát ở trẻ nhũ nhi.
Loạn trương lực cơ: Co cơ không tự chủ. Rối loạn vận động chiếm 82,8% triệu chứng khởi phát. 3)
Mất điều hòa vận động: Rối loạn thăng bằng.
Nhiễm toan lactic: Tăng lactate trong máu, nước tiểu và dịch não tủy.
Bệnh cơ tim và rối loạn ống thận: Biểu hiện tổn thương đa hệ thống.
Hình ảnh MRI: Tổn thương hoại tử tăng tín hiệu đối xứng hai bên trên chuỗi xung T2/FLAIR ở nhân nền, đồi thị và thân não là đặc trưng. 3)6) Ở bệnh nhân đột biến SURF1, nhân bèo được bảo tồn và tổn thương chủ yếu ở thân não, có thể kèm theo bệnh lý chất trắng, teo tiểu não, và tăng tín hiệu sau tiêm của dây thần kinh sọ và rễ thần kinh tủy sống. 5)
Liệt cơ mắt (yếu cơ vận nhãn), rung giật nhãn cầu (chuyển động mắt không tự chủ), và teo thị thần kinh là các triệu chứng mắt điển hình. Đôi khi có thể kèm sụp mi. Ở những bệnh nhân có đột biến SURF1, MRI có thể cho thấy dây thần kinh thị giác mỏng và tăng tín hiệu sau tiêm thuốc cản quang. 5)
Nguyên nhân của bệnh não Leigh là rối loạn chức năng ty thể, liên quan đến các cơ chế sau.
Các enzyme/phức hợp chính liên quan:
Các gen nguyên nhân chính bao gồm MT-ATP6 (T8993G, 9176T>C), MT-ND5 (m.13513G>A), SURF1, NDUFA4, v.v. 2)3)4)5)6) Cho đến nay, hơn 110 gen nguyên nhân đã được xác định. 1)
Tỷ lệ heteroplasmy ảnh hưởng đến mức độ nghiêm trọng của kiểu hình, và trong cùng một gia đình, các triệu chứng có thể khác nhau. 2)
Có thể di truyền theo dòng mẹ, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường hoặc di truyền liên kết X. Hôn nhân cận huyết là yếu tố nguy cơ. Các căng thẳng như nhiễm trùng hoặc phẫu thuật có thể kích hoạt đợt cấp tính. 5)6)
Việc hỏi tiền sử gia đình chi tiết ít nhất 3 thế hệ (tiền sử tử vong sớm ở trẻ sơ sinh/bệnh đa hệ thống) là quan trọng.
Xét nghiệm máu: Công thức máu, CK huyết thanh, đo lactate và pyruvate huyết thanh.
Xét nghiệm dịch não tủy: Phân tích pyruvate, axit amin, lactate và 5-methyltetrahydrofolate trong dịch não tủy.
MRI não (T2/FLAIR): Tín hiệu chất trắng bất thường ở nhân bèo, hạch nền và thân não là đặc trưng. Trên phổ cộng hưởng từ, có thể thấy đỉnh lactate. 6) Ở các trường hợp đột biến SURF1, nhân bèo được bảo tồn, tổn thương ưu thế ở thân não, kèm theo bệnh chất trắng, teo tiểu não và tăng tín hiệu dây thần kinh sọ là đặc trưng. 5)
Giải trình tự thế hệ mới (NGS) / Giải trình tự toàn bộ exome (WES) / Giải trình tự toàn bộ hệ gen (WGS) để xác định gen gây bệnh là phương pháp chẩn đoán chính. 3)4)
Sinh thiết cơ: Trong sinh thiết cơ xương, có thể quan sát thấy bất thường hoạt động của các enzyme chuỗi vận chuyển điện tử (chuỗi hô hấp), sợi đỏ rách (ragged-red fiber) trên nhuộm Gomori trichrome, và bất thường hình thái ty thể dưới kính hiển vi điện tử. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các dấu hiệu này không đặc hiệu cho bệnh ty thể bao gồm CPEO.
Công cụ chẩn đoán tính toán: Bản đồ bệnh Leigh trên nền tảng MINERVA (đã được xác thực mù bởi hai nhà nghiên cứu, xác định chính xác gen ở 80% trường hợp) đã được công bố.
Sự khác biệt với các bệnh ty thể chính được trình bày dưới đây.
| Bệnh | Điểm khác biệt chính |
|---|---|
| MELAS | Cơn đột quỵ, nhiễm toan lactic là trung tâm |
| MERRF | Động kinh giật cơ - sợi cơ đỏ rách |
| NARP | Viêm võng mạc sắc tố - khởi phát sau tuổi học sinh |
| LHON | Mất thị lực ở nam giới trẻ, thường không có bệnh cơ |
| Hội chứng Barth | Bệnh cơ tim giãn nở, giảm bạch cầu trung tính |
Hiện tại, không có phương pháp điều trị triệt để cho hầu hết các đột biến liên quan đến bệnh não Leigh. Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng.
Nhằm bổ sung cho rối loạn chức năng ty thể, các phương pháp điều trị sau đây được thử nghiệm.
Ngoài ra, trong bệnh não cơ ty thể khởi phát ở trẻ em, liệu pháp kết hợp 5-aminolevulinic acid (5-ALA) và sắt được cho là tăng sản xuất ATP, và các thử nghiệm lâm sàng đã được bắt đầu.
Ở bệnh nhân có động kinh, sử dụng thuốc chống co giật. 6) Khi lựa chọn, cần lưu ý những điều sau.
Có báo cáo về một trường hợp LS người lớn có triệu chứng giống tâm thần phân liệt được cải thiện rõ rệt với risperidone 3 mg/ngày. Tuy nhiên, chưa có sự đồng thuận về điều trị rối loạn tâm thần trong bệnh ty thể. 2)
Nếu đã xác nhận đột biến POLG, natri valproate chống chỉ định vì độc tính ty thể. 6) Khi sử dụng thuốc chống loạn thần, thuốc không điển hình được cho là ít ảnh hưởng đến chức năng ty thể hơn thuốc điển hình, nhưng chưa có sự đồng thuận. 2)
Các phát hiện bệnh lý điển hình là các tổn thương hoại tử hai bên kèm vi nang và biến đổi dạng bọt biển ở đồi thị, hạch nền, thân não và tủy sống.
Các đột biến DNA nhân và DNA ty thể ở các vị trí khác nhau của chuỗi vận chuyển điện tử phá vỡ chuyển hóa ty thể.
Phức hợp IV gồm 14 tiểu đơn vị, bao gồm 3 tiểu đơn vị lõi xúc tác có nguồn gốc từ mtDNA và 11 tiểu đơn vị điều hòa có nguồn gốc từ nDNA. Gen NDUFA4 mã hóa tiểu đơn vị phức hợp IV có nguồn gốc từ nDNA, và sự mất cả hai alen của nó dẫn đến giảm đáng kể hoạt tính COX/CS.4)
Các cơ ngoài nhãn cầu có nhu cầu năng lượng trên một đơn vị trọng lượng cao, dễ bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng ty thể. Sự tăng cường tín hiệu trên MRI của các dây thần kinh sọ và rễ thần kinh tủy sống được cho là có liên quan đến quá trình khử myelin hoạt động, viêm quanh mạch máu và tích tụ các chất chuyển hóa gây độc tế bào. 5)
Jaballah và cộng sự (2023) đã báo cáo rằng trong một gia đình người lớn mắc hội chứng Leigh (LS) có đột biến MT-ATP6 T8993G (dị bào), tỷ lệ mtDNA đột biến dao động từ 44% đến 98% giữa các thành viên trong gia đình và tương quan với mức độ nghiêm trọng của kiểu hình. 2)
Liệu pháp gen
Liệu pháp bổ sung gen AAV9-SURF1: Ở chuột knockout Surf1, đã xác nhận sự phục hồi biểu hiện SURF1, bình thường hóa hoạt động phức hợp IV và nồng độ lactate. 1)
Nuclease ngón tay kẽm ty thể: Phương pháp nhắm đến việc điều chỉnh dị bội thể in vivo bằng cách cắt các trình tự mtDNA đặc hiệu. Cải thiện chức năng ty thể đã được chứng minh trên tim chuột. 1)
Liệu pháp thuốc và tế bào
Vatiquinone (EPI-743): Chất thu dọn các loại oxy phản ứng. 11 trong số 14 bệnh nhân mắc bệnh ty thể có cải thiện lâm sàng được báo cáo. 1)
Chất ức chế CSF-1R (liệu pháp miễn dịch): Ức chế sự tiến triển của tổn thương viêm thần kinh đã được xác nhận trên chuột Ndufs4 knockout. 1)
Liệu pháp oxy thấp: Đã có báo cáo về cải thiện rối loạn vận động và rối loạn điều hòa thân nhiệt trên chuột Ndufs4 knockout. 1)
Sàng lọc bằng não organoid từ iPSC: Đang tiến hành sàng lọc thuốc quy mô lớn sử dụng tế bào tiền thân thần kinh có nguồn gốc từ đột biến SURF1. 1)
Đăng ký bệnh nhân: Hơn 200 người đã tham gia vào đăng ký bệnh nhân LS toàn cầu của Quỹ Cure Mito, thúc đẩy phát triển cơ sở nghiên cứu. 1)
Moreira JD, Smith KK, Zilber S, et al. Teamwork makes the dream work: functional collaborations between families, scientists, and healthcare providers to drive progress in the treatment of Leigh Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):341.
Jaballah F, Ben Soussia Nouira R, Mallouli S, et al. Schizophrenia-Like Psychotic Symptoms Associated to Leigh Syndrome. Case Rep Psychiatry. 2023;2023:6690750.
Zhang J, Gan J, Wang J. A case of Leigh syndrome presented with paroxysmal body swing. Heliyon. 2024;10(2):e24356.
Misceo D, Strømme P, Bitarafan F, et al. Biallelic NDUFA4 Deletion Causes Mitochondrial Complex IV Deficiency in a Patient with Leigh Syndrome. Genes. 2024;15(3):380.
Dupré M, Warne R, Shipman P, et al. Cranial and spinal nerve enhancement in SURF1-associated Leigh syndrome. Pediatr Radiol. 2024;54(9):1547-1552.
Liao Y, Lai Y, Chen X, Zhao S. Adult-onset Leigh syndrome with recurrent seizures and peripheral neuropathy due to the 9176T>C mutation: a case report and literature review. BMC Neurol. 2025;25(1):78.
