Hội chứng Behr (Behr syndrome) là một bệnh di truyền hiếm gặp được bác sĩ nhãn khoa Carl Behr báo cáo lần đầu tiên vào năm 19091). Bệnh có kiểu di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Hội chứng này phát sinh do các biến thể bệnh lý trên cả hai alen của gen OPA11). Ngoài OPA1, các trường hợp do đột biến gen OPA3 hoặc C12orf65 cũng đã được báo cáo. Trường hợp do đột biến gen OPA3 gây ra có kèm theo 3-methylglutaconic acid niệu, còn được gọi là hội chứng Costeff.
Triệu chứng cốt lõi là teo thị thần kinh khởi phát ở thời thơ ấu, kèm theo các triệu chứng thần kinh đa dạng như mất điều hòa tiểu não, liệt cứng hai chi dưới, bệnh lý thần kinh ngoại biên và thiểu năng trí tuệ. Sự kết hợp các triệu chứng khác nhau tùy thuộc vào loại gen gây bệnh.
Đột biến một alen (dị hợp tử) của gen OPA1 gây ra bệnh teo thị thần kinh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (ADOA). ADOA chủ yếu biểu hiện bệnh lý thần kinh thị giác, nhưng ở các trường hợp nặng, có thể có kiểu hình “DOA plus” kèm theo điếc, mất điều hòa, bệnh lý thần kinh ngoại biên và liệt cơ mắt ngoài tiến triển 1).
ADOA xảy ra do đột biến một alen (dị hợp tử) của gen OPA1, chủ yếu là bệnh lý thần kinh thị giác tiến triển chậm. Hội chứng Behr khởi phát do đột biến cả hai alen (dị hợp tử kép), khác biệt ở chỗ ngoài teo thị thần kinh còn có các triệu chứng thần kinh đa hệ như mất điều hòa, co cứng, bệnh lý thần kinh ngoại biên.
Từ giai đoạn trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, các triệu chứng sau đây xuất hiện.
Dấu hiệu mắt
Teo thị giác hai mắt: Khởi phát ở trẻ nhỏ. Có hiện tượng nhạt màu gai thị.
Rung giật nhãn cầu: Xuất hiện bẩm sinh hoặc giai đoạn sớm ở trẻ nhỏ. Có thể nặng hơn theo thời gian1).
Giảm thị lực: Ở một số bệnh nhân, thị lực giảm xuống khoảng 20/2601). Phản ứng điện võng mạc khi nhìn trong tối cũng giảm.
Teo biểu mô sắc tố võng mạc: Có báo cáo ghi nhận vùng teo rộng1).
Triệu chứng thần kinh
Mất điều hòa tiểu não: Biểu hiện run chủ ý, rối loạn đo lường, dáng đi chân rộng1).
Liệt cứng hai chi dưới: Tăng trương lực cơ và tăng phản xạ gân xương ở chân.
Bệnh thần kinh ngoại biên: Có thể biểu hiện dưới dạng giảm phản xạ gân toàn thân 1).
Thiểu năng trí tuệ: Mức độ khác nhau tùy từng trường hợp. Phát triển ngôn ngữ có thể được bảo tồn trong một số trường hợp 1).
Có thể kèm theo co cứng cơ chi dưới (cơ khép háng, cơ gân kheo, cơ dép, gân Achilles). Rối loạn vận động đường tiêu hóa cũng đã được báo cáo 1).
Hiếm gặp nhưng đã có báo cáo. Đã có báo cáo về cơn giật cơ hoặc cơn co giật khu trú, và cũng có trường hợp biểu hiện trạng thái động kinh khó trị được báo cáo1). Chi tiết xem phần “Sinh lý bệnh học · Cơ chế khởi phát chi tiết”.
Nguyên nhân của hội chứng Behr là biến thể bệnh lý hai alen của gen OPA11). Do di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, cha mẹ thường là người mang gen (người mang) và không có triệu chứng.
Dưới đây trình bày sự tương ứng giữa gen nguyên nhân chính và kiểu hình.
| Gen gây bệnh | Kiểu di truyền | Kiểu hình đặc trưng |
|---|---|---|
| OPA1 | Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường | Teo thị thần kinh + triệu chứng thần kinh |
| OPA3 | Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường | + 3-methylglutaconic acid niệu |
| C12orf65 | Di truyền lặn nhiễm sắc thể thường | Hình ảnh hội chứng Behr điển hình |
Trong một trường hợp, đã xác nhận đột biến dị hợp tử kép c.2287del (p.Ser763Valfs*15) và c.1311A>G (p.Ile437Met) trên gen OPA1 1). Đột biến thứ nhất có nguồn gốc từ mẹ, đột biến thứ hai từ cha.
Hơn 500 biến thể bệnh lý đã được xác định trên gen OPA1. Trong ADOA, c.2708_2711delTTAG được biết đến như một điểm nóng và cũng phổ biến ở người Nhật.
Nghi ngờ hội chứng này khi có teo thị giác hai bên khởi phát ở trẻ em kèm theo các dấu hiệu thần kinh sau:
Chẩn đoán xác định dựa trên việc xác định các biến thể bệnh lý trên cả hai alen của gen OPA1 1). Xét nghiệm bảng gen teo thị giác hoặc giải trình tự toàn bộ exome được sử dụng. Ngoài OPA1, OPA3 và C12orf65 cũng được tìm kiếm.
Xét nghiệm gen OPA1 chưa phổ biến như xét nghiệm thương mại thông thường. Cần phải gửi đến các cơ sở chính như bệnh viện đại học. Gần đây, nhờ sự phổ biến của giải trình tự toàn bộ exome, cơ hội phân tích đang có xu hướng gia tăng.
Chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho hội chứng này. Quản lý chủ yếu là điều trị triệu chứng và chăm sóc hỗ trợ cho từng biểu hiện.
Đối với tình trạng co cứng cơ chi dưới, đôi khi can thiệp phẫu thuật được thực hiện.
Hiện tại chưa có phương pháp điều trị nào được thiết lập để phục hồi teo thị thần kinh. Hỗ trợ sinh hoạt thông qua chăm sóc thị lực kém là trọng tâm. Nghiên cứu liệu pháp gen cho bệnh thần kinh thị giác liên quan đến OPA1 đang được tiến hành và được kỳ vọng là một lựa chọn điều trị trong tương lai.
Gen OPA1 mã hóa một protein ty thể thuộc họ dynamin-related GTPase 1). Protein OPA1 nằm ở màng trong ty thể và đảm nhận các chức năng quan trọng sau đây.
Protein OPA1 cũng tham gia vào quá trình hình thành khớp thần kinh của tế bào hạch võng mạc thông qua cân bằng giữa hợp nhất và phân chia ty thể. Khi mất các chức năng này do đột biến hai alen, sẽ dẫn đến thoái hóa và chết tế bào thần kinh (đặc biệt là tế bào hạch võng mạc)1).
Tỷ lệ co giật trong bệnh ty thể được báo cáo là 20–60% 1). Sự thiếu hụt ATP do rối loạn phosphoryl hóa oxy hóa dẫn đến mất cân bằng giữa tế bào thần kinh hưng phấn và ức chế, gây ra động kinh do kích thích thần kinh quá mức 1).
Các đặc điểm của động kinh liên quan đến bệnh ty thể bao gồm khởi phát từ vùng chẩm, trạng thái động kinh không co giật, và động kinh cục bộ liên tục (epilepsia partialis continua) 1). Trường hợp kháng trị có thể dẫn đến thoái hóa thần kinh tiến triển và bệnh não động kinh 1).
Cơ chế bệnh sinh của các đợt giống đột quỵ (stroke-like episode; SLE) trong bệnh ty thể vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các cơ chế được đề xuất bao gồm 1).
Jagadish và cộng sự (2024) đã báo cáo một trường hợp bệnh nhân mắc hội chứng Behr có đột biến hai alen của gen OPA1, biểu hiện trạng thái động kinh kháng trị siêu vi tái phát và đột quỵ chuyển hóa ở tuổi 7. MRI sọ não cho thấy hạn chế khuếch tán ở đồi thị trái, vỏ não đỉnh-chẩm trái và vỏ não trán trái, không tuân theo vùng phân bố mạch máu. Trạng thái động kinh kháng trị chưa từng được báo cáo trước đây trong hội chứng Behr, và chỉ có một báo cáo trước đó về đột quỵ chuyển hóa1).
Trong các trường hợp tử thiết, ngoài teo trung tâm thần kinh thị giác, còn quan sát thấy các khối cầu trục (spheroid) ở sợi trục trong neuropil (mạng lưới thần kinh). Ở nhân đồi thị và nhân cầu nhạt, có các khối cầu trục kèm mất tế bào và tăng sinh thần kinh đệm (gliosis). Ở thể gối ngoài (lateral geniculate body), đã được báo cáo về sự rối loạn cấu trúc lớp bình thường và tăng sinh thần kinh đệm.
Đối với bệnh thần kinh thị giác do đột biến OPA1, các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu sử dụng kỹ thuật điều hòa biểu hiện gen không phụ thuộc đột biến đang được tiến hành2). Chủ yếu nhắm vào bệnh teo thị giác di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (ADOA), nhưng trong tương lai cũng được kỳ vọng ứng dụng cho hội chứng Behr.
Đối với bệnh thần kinh thị giác di truyền nói chung, các phương pháp điều trị sau đây đang được nghiên cứu2).
Hội chứng Behr là một bệnh cực kỳ hiếm gặp, và việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn phải đối mặt với những thách thức như tính không đồng nhất về di truyền, sự biến thiên của bệnh và tối ưu hóa việc lựa chọn bệnh nhân2).
Ganetzky và cộng sự (2018) đã báo cáo phân tích hồi cứu về liệu pháp arginine tiêm tĩnh mạch trên 9 bệnh nhi mắc bệnh ty thể (tổng cộng 17 đợt SLE). Khoảng 47% các đợt SLE cấp tính có cải thiện lâm sàng, và liệu pháp này cũng có hiệu quả trong việc ngăn ngừa tiến triển và tái phát SLE. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận1).
Có báo cáo cho rằng liệu pháp ăn ketone cũng có hiệu quả trong điều trị co giật ở bệnh ty thể 1). Sự giảm tổng hợp oxit nitric và thiếu hụt tiền chất của nó (arginine, citrulline) được cho là một nguyên nhân gây SLE 1), và các nghiên cứu về liệu pháp bổ sung này cũng đang được tiến hành.
