Das Behr-Syndrom ist eine seltene Erbkrankheit, die erstmals 1909 vom Augenarzt Carl Behr beschrieben wurde1). Es wird autosomal-rezessiv vererbt.
Dieses Syndrom wird durch biallelische pathogene Varianten des OPA1-Gens verursacht1). Auch Mutationen in OPA3 oder C12orf65 wurden als Ursache berichtet. Bei OPA3-Mutationen liegt eine 3-Methylglutakonazidurie vor, die auch als Costeff-Syndrom bezeichnet wird.
Im Kindesalter beginnende Optikusatrophie steht im Vordergrund, begleitet von verschiedenen neurologischen Symptomen wie zerebellärer Ataxie, spastischer Paraplegie, peripherer Neuropathie und geistiger Behinderung. Die Symptomkombination variiert je nach betroffenem Gen.
Heterozygote Mutationen im OPA1-Gen verursachen die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA). ADOA äußert sich hauptsächlich als Optikusneuropathie, schwere Fälle können jedoch einen „DOA-plus“-Phänotyp mit Hörverlust, Ataxie, peripherer Neuropathie und progressiver externer Ophthalmoplegie aufweisen1).
ADOA wird durch eine einzelne Allelmutation (heterozygot) des OPA1-Gens verursacht und ist hauptsächlich durch eine langsam fortschreitende Optikusneuropathie gekennzeichnet. Das Behr-Syndrom wird durch Mutationen beider Allele (compound heterozygot) ausgelöst und unterscheidet sich durch das Auftreten multisystemischer neurologischer Symptome wie Ataxie, Spastik und peripherer Neuropathie zusätzlich zur Optikusatrophie.
Die folgenden Symptome treten bereits im Kleinkindalter auf.
Augenbefunde
Bilaterale Optikusatrophie: Tritt im Säuglingsalter auf. Blässe der Papille wird festgestellt.
Nystagmus : angeboren oder im frühen Säuglingsalter auftretend. Kann im Verlauf zunehmen 1).
Sehverschlechterung : in manchen Fällen auf etwa 20/260 vermindert 1). Auch die skotopische Elektroretinogramm-Antwort ist abgeschwächt.
Atrophie des retinalen Pigmentepithels : es wurde über ausgedehnte Atrophiebereiche berichtet 1).
Neurologische Befunde
Kleinhirnataxie : zeigt Intentionstremor, Dysmetrie und breitbasigen Gang 1).
Spastische Paraparese : Hypertonie der unteren Extremitäten und gesteigerte Sehnenreflexe.
Periphere Neuropathie: Kann sich als verminderte Sehnenreflexe im ganzen Körper äußern1).
Intellektuelle Behinderung : Der Schweregrad variiert je nach Fall. Die Sprachentwicklung kann in einigen Fällen erhalten bleiben1).
Es kann zu Muskelkontrakturen der unteren Extremitäten (Hüftadduktoren, ischiokrurale Muskulatur, Soleusmuskel, Achillessehne) kommen. Auch gastrointestinale Motilitätsstörungen wurden berichtet1).
Selten, aber berichtet. Es gibt Berichte über myoklonische Anfälle und fokale Anfälle, und es wurden auch Fälle von refraktärem Status epilepticus beschrieben1). Einzelheiten finden Sie im Abschnitt „Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus“.
Die Ursache des Behr-Syndroms ist ein biallelischer pathogener Variante des OPA1-Gens1). Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs sind die Eltern in der Regel asymptomatische Träger.
Die Zuordnung der wichtigsten ursächlichen Gene zu den Phänotypen ist unten dargestellt.
| Ursächliches Gen | Erbgang | Charakteristischer Phänotyp |
|---|---|---|
| OPA1 | Autosomal-rezessiv | Optikusatrophie + neurologische Symptome |
| OPA3 | autosomal-rezessiv | + 3-Methylglutakonazidurie |
| C12orf65 | autosomal-rezessiv | typisches Behr-Syndrom-Bild |
In einem Fall wurde eine zusammengesetzte heterozygote Mutation c.2287del (p.Ser763Valfs*15) und c.1311A>G (p.Ile437Met) im OPA1-Gen bestätigt1). Erstere war mütterlichen, letztere väterlichen Ursprungs.
Im OPA1-Gen wurden über 500 krankheitsverursachende Varianten identifiziert. Bei ADOA ist c.2708_2711delTTAG als Hotspot bekannt und auch bei Japanern häufig.
Bei beidseitiger Optikusatrophie im Kindesalter ist dieses Syndrom zu vermuten, wenn die folgenden neurologischen Befunde vorliegen.
Die definitive Diagnose erfolgt durch die Identifizierung biallelischer pathogener Varianten im OPA1-Gen1). Ein Optikusatrophie-Panel-Test oder eine Exomsequenzierung wird verwendet. Neben OPA1 werden auch OPA3 und C12orf65 untersucht.
Der OPA1-Gentest ist als allgemeiner Fremdtest nicht weit verbreitet. Er muss an Zentren wie Universitätskliniken überwiesen werden. In den letzten Jahren hat sich die Analysehäufigkeit durch die Verbreitung der Exomsequenzierung erhöht.
Für dieses Syndrom gibt es keine etablierte spezifische Behandlung. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische und unterstützende Therapie für jedes Symptom.
Bei Muskelkontrakturen der unteren Extremitäten kann ein chirurgischer Eingriff erfolgen.
Derzeit gibt es keine etablierte Behandlung, um eine Optikusatrophie rückgängig zu machen. Die Unterstützung des täglichen Lebens durch Low-Vision-Versorgung steht im Mittelpunkt. Die Forschung zur Gentherapie für die OPA1-assoziierte Optikusneuropathie schreitet voran und wird als zukünftige Behandlungsoption erwartet.
Das OPA1-Gen kodiert ein mitochondriales Protein, das zur Familie der Dynamin-verwandten GTPasen gehört1). Das OPA1-Protein ist in der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert und erfüllt die folgenden wichtigen Funktionen.
Das OPA1-Protein ist auch an der Synapsenbildung retinaler Ganglienzellen beteiligt, indem es das Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Fusion und Spaltung reguliert. Der Verlust dieser Funktionen durch biallelische Mutationen führt zur Degeneration und zum Zelltod von Nervenzellen, insbesondere retinaler Ganglienzellen1).
Die Prävalenz von Krampfanfällen bei mitochondrialen Erkrankungen wird mit 20–60 % angegeben1). Der ATP-Mangel aufgrund einer gestörten oxidativen Phosphorylierung führt zu einem Ungleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Neuronen, was zu übermäßiger neuronaler Erregung und Epilepsie führt1).
Zu den Merkmalen der Epilepsie bei mitochondrialen Erkrankungen gehören ein okzipitaler Ursprung, ein nichtkonvulsiver Status epilepticus und eine Epilepsia partialis continua1). In refraktären Fällen kann es zu einer fortschreitenden Neurodegeneration und einer epileptischen Enzephalopathie kommen1).
Die Pathophysiologie von schlaganfallähnlichen Episoden (stroke-like episode; SLE) bei Mitochondrienerkrankungen ist nicht vollständig geklärt. Die vorgeschlagenen Mechanismen sind wie folgt 1).
Jagadish et al. (2024) berichteten über einen Patienten mit Behr-Syndrom und biallelischen Mutationen im OPA1-Gen, der im Alter von 7 Jahren wiederholte superrefraktäre Status epilepticus und einen metabolischen Schlaganfall erlitt. Das MRT des Kopfes zeigte Diffusionsrestriktionen im linken Thalamus, linken parieto-okzipitalen Kortex und linken frontalen Kortex, die nicht den Gefäßversorgungsgebieten folgten. Status epilepticus wurde zuvor beim Behr-Syndrom nicht berichtet, und es gab nur einen früheren Fall eines metabolischen Schlaganfalls1).
In Autopsiefällen wurden neben der zentralen Atrophie des Sehnervs axonale Sphäroide im Neuropil bestätigt. Im Thalamuskern und Globus pallidus wurden Sphäroide mit Zellverlust und Gliose beobachtet, und im Corpus geniculatum laterale wurden eine Störung der normalen Schichtstruktur und Gliose berichtet.
Für die durch OPA1-Mutation verursachte Optikusneuropathie läuft eine frühe klinische Studie mit einer mutationsunabhängigen Genexpressionsregulationstechnik2). Diese richtet sich hauptsächlich gegen die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA), aber eine zukünftige Anwendung auf das Behr-Syndrom wird ebenfalls erwartet.
Für hereditäre Optikusneuropathien im Allgemeinen werden die folgenden Behandlungsansätze erforscht2).
Das Vail-Syndrom ist eine äußerst seltene Erkrankung, und die Durchführung großer klinischer Studien steht vor Herausforderungen wie genetischer Heterogenität, Krankheitsvariabilität und Optimierung der Patientenauswahl2).
Ganetzky et al. (2018) berichteten über eine retrospektive Analyse der intravenösen Arginintherapie bei 9 pädiatrischen Patienten mit mitochondrialer Erkrankung (insgesamt 17 SLE). Bei etwa 47 % der akuten SLE wurde eine klinische Besserung beobachtet, und die Therapie war wirksam zur Verhinderung des Fortschreitens und des Wiederauftretens von SLE. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse festgestellt1).
Auch die ketogene Diät hat sich als wirksam bei der Behandlung von Krampfanfällen bei mitochondrialen Erkrankungen erwiesen1). Es wird angenommen, dass eine verminderte Stickstoffmonoxid-Synthese und ein Mangel an dessen Vorläufern (Arginin, Citrullin) zu SLE beitragen1), und die Forschung zu diesen Ersatztherapien ist im Gange.
