Die Harding-Krankheit ist eine Erkrankung, bei der demyelinisierende neurologische Symptome ähnlich der Multiplen Sklerose (MS) vor dem Hintergrund einer mitochondrialen DNA (mtDNA)-Mutation der Leberschen hereditären Optikusneuropathie (LHON) koexistieren. Sie ist nach dem Bericht von Harding et al. aus dem Jahr 1992 benannt, in dem acht Frauen mit bilateraler Optikusneuropathie und LHON-Familienanamnese (darunter sechs mit MS-konformen neurologischen Symptomen) beschrieben wurden. 1)
In der Literatur wurden bisher insgesamt 88 Fälle berichtet. 1) 70,4 % (62 Fälle) der Patienten sind weiblich, das Geschlechterverhältnis beträgt 2,38:1. 1) Dies steht im Gegensatz zur LHON, die häufiger bei Männern auftritt (93,1 %), und deutet auf eine Beteiligung der weiblichen Prädisposition für MS hin. Das durchschnittliche Erkrankungsalter beträgt 30,5 Jahre. 1)
Die Prävalenz der LHON wird in Japan auf etwa 1/50.000 (geschätzte Gesamtzahl der Patienten im Land etwa 4.000–5.000), im Vereinigten Königreich auf 1/31.000 und in Australien auf 1/68.000 geschätzt. 1) 2015 wurde LHON in Japan als seltene Krankheit eingestuft und diagnostische Kriterien wurden festgelegt. Die Zahl der Neuerkrankungen beträgt etwa 117 pro Jahr, wobei 47 % vor dem 30. Lebensjahr auftreten.
Akute Phase
Rötung und Hyperämie der Papille : Mit peripapillärem RNFL-Ödem.
Retinale Teleangiektasien : Erweiterung der Kapillaren (Teleangiektasie) und vermehrte Gefäßschlängelung.
Kein Leck in der Fluoreszenzangiographie : Von der geröteten Papille wird kein Fluoreszenzfarbstoff ausgetreten. Dies ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zur Optikusneuritis.
OCT-Befunde : Vor Beginn der Symptome soll eine Schwellung der Papille nachweisbar sein.
Chronische Phase
Papillenatrophie : Nach Abklingen der Entzündung bleibt eine Papillenatrophie bestehen.
RNFL-Verdünnung : Im OCT zeigt sich eine Verdünnung der inneren Netzhautschichten, hauptsächlich im papillomakulären Bündel.
Verminderter bestkorrigierter Visus : Er bleibt oft um 0,01. Die Lichtwahrnehmung bleibt erhalten.
Erhalt des Pupillenlichtreflexes: Im Vergleich zu anderen Sehnervenerkrankungen bleibt der Pupillenlichtreflex erhalten oder ist nur geringfügig beeinträchtigt.
Der Unterschied zur LHON besteht darin, dass mehrere Episoden von Sehverschlechterung auftreten und der Zeitabstand bis zur Beteiligung des zweiten Auges länger ist (durchschnittlich 1,66 Jahre). 1) Der Unterschied zur Optikusneuritis bei MS ist das Fehlen von Augenschmerzen und das Fehlen von Farbstoffaustritt aus der Papille in der Fluoreszenzangiographie. Diese Merkmale sind wichtige Hinweise für die Differentialdiagnose der Harding-Krankheit.
Die Ursache der Harding-Krankheit sind pathogene Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA). Die drei Hauptmutationen kodieren alle für Untereinheiten des Komplexes I und induzieren über eine gestörte ATP-Synthese und erhöhte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) die Apoptose retinaler Ganglienzellen (RGC). 3)
Die Verteilung der Mutationen bei 88 Fällen der Harding-Krankheit ist unten dargestellt.
| Mutation | Gen | Anteil bei Harding-Krankheit |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | 69,3 % (61/88 Fälle) |
| m.14484T>C | MT-ND6 | 12,5 % |
| m.3460G>A | MT-ND1 | 10,2 % |
Zitat: Alorainy J et al. 20241)
Die MT-ND4-Mutation macht in Asien 90 % und in Europa 70 % der LHON-Fälle aus.3) Auch bei japanischen Patienten machen diese drei Genmutationen 95 % der Fälle aus.
mtDNA wird von der Mutter auf das Kind übertragen (mütterliche Vererbung). Bei männlichen Patienten wird sie nicht an die Nachkommen weitergegeben.
Für den Mechanismus des gleichzeitigen Auftretens von LHON und MS werden die folgenden drei Hypothesen vorgeschlagen.1)
LHON tritt überwiegend bei Männern auf (93,1 %), während bei der Harding-Krankheit 70,4 % der Patienten Frauen sind. Dies hängt damit zusammen, dass Multiple Sklerose (MS) häufiger bei Frauen vorkommt. Es wird vermutet, dass genetische und umweltbedingte Faktoren, die für MS prädisponieren, bei asymptomatischen Trägern von mtDNA-Mutationen LHON auslösen. 1) Auch eine Beteiligung der Östrogen-Signalübertragung an der Pathogenese der LHON wurde vorgeschlagen. 2)
Die Harding-Krankheit ist definiert als „ein Patient, der die MS-Diagnosekriterien erfüllt und eine wichtige LHON-Mutation aufweist“ (Pfeffer et al.).
In Japan gelten die 2015 etablierten Diagnosekriterien für LHON.
| Untersuchung | Hauptziel/Befunde |
|---|---|
| mtDNA-Analyse/Multigen-Panel | Identifizierung von m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C |
| MRT | Bestätigung demyelinisierender T2-hyperintenser Marklagerläsionen |
| Fluoreszenzangiographie | Vorhandensein oder Fehlen von Farbstoffleckage aus der Papille (Nicht-Leckage ist ein Unterscheidungsmerkmal) |
| Optische Kohärenztomographie (OCT) | Ausdünnung des papillomakulären Faserbündels |
| Elektrokardiogramm (EKG) | Ausschluss eines kardialen Präexzitationssyndroms |
Eine Differenzialdiagnose zur toxischen Optikusneuropathie, autosomal-dominanten Optikusatrophie (ADOA), okkulten Makuladystrophie, Zapfendystrophie, kompressiven Optikusneuropathie und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist erforderlich.
Es gibt keine etablierte Behandlung. Nachfolgend sind die aktuellen Optionen aufgeführt.
Da keine Standardbehandlung etabliert ist, werden die folgenden Behandlungen versucht.
Es gibt keine etablierte Behandlung; die Therapie ist hauptsächlich symptomatisch. Einige Patienten importieren persönlich das in Japan nicht zugelassene Idebenon zur oralen Einnahme, aber die Evidenz für die Wirksamkeit bei der Harding-Krankheit ist gering. 4)Derzeit werden Nahrungsergänzungsmittel wie CoQ10 und B-Vitamine, Raucherentwöhnung, Sehbehindertenversorgung und genetische Beratung angeboten.
Der grundlegende Mechanismus der LHON beruht auf einer mtDNA-Mutation, die zu einer Störung der Untereinheiten des Komplexes I (mitochondriale Atmungskette) führt. Der Defekt im Elektronentransport verringert die ATP-Synthese und führt gleichzeitig zur Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Dies induziert die Apoptose retinaler Ganglienzellen (RGC), was zur Optikusatrophie führt. 3)
Die Seherholungsraten variieren je nach Mutation: Die MT-ND4-Mutation hat eine Seherholungsrate von 4–25 %, niedriger als bei MT-ND1- und MT-ND6-Mutationen. 3)In Japan beträgt die Verbesserungsrate der Sehfunktion bei der häufigsten Mutation mt11778 (MT-ND4) nur wenige Prozent. Die Mutation mt14484 (MT-ND6) hat die höchste Erholungsrate.
Die höhere Penetranz der LHON bei Männern deutet auf eine Beteiligung von X-chromosomalen Kerngenen hin. 3)
Die Histopathologie der LHON-MS zeigt, dass T-Zellen und aktivierte Makrophagen/Mikroglia die Gewebeschädigung vermitteln. Das Vorhandensein von Entzündungszellen in LHON-Läsionen ist ungewöhnlich und deutet auf einen frühen immunologischen Mechanismus hin. 1) Die Veränderungen der weißen Substanz bestehen nicht nur aus MS-ähnlicher Demyelinisierung, sondern auch aus Vakuolisierung und diffuser Myelinblässe. Mitochondriale Dysfunktion, Autoimmunantwort und molekulare Mimikry werden als Mechanismen der entzündlichen Demyelinisierung vermutet. 1)
Die neurologischen Folgen reichen von leichten Beeinträchtigungen bis zu einem Verlauf ähnlich der schubförmig-remittierenden MS.
Für LHON-Patienten mit MT-ND4-Mutation wurde eine Gentherapie (Lenadogen Nolparvovec; rAAV2/2-ND4) entwickelt. Sie führt durch allotope Genexpression das Wildtyp-ND4-Protein in die Mitochondrien der retinalen Ganglienzellen ein. 2)
Die REVERSE-Studie (2019) berichtete eine durchschnittliche BCVA-Verbesserung von -0,308 LogMAR in intravitreal injizierten Augen und -0,259 LogMAR in unbehandelten Augen. 2) Diese Ergebnisse deuten auf einen immunologischen Transfer zum kontralateralen Auge hin. Eine gepoolte Analyse (Studien RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT) zeigte eine Verbesserung von etwa 21,5 ETDRS-Buchstaben im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die bilaterale Verabreichung war wirksamer als die unilaterale (ca. 12 vs. 8 ETDRS-Buchstaben), und eine Metaanalyse ergab, dass rAAV2/2-ND4 wirksamer als Idebenon war, beide wirksamer als der natürliche Verlauf. 2)
Derzeit nicht von EMA und FDA zugelassen, die Wirksamkeit bei Harding-Krankheit ist nicht verifiziert. Eine Wirkung auf die LHON-Komponente wird erwartet, während der Einfluss auf die MS-Pathologie unklar ist. 2)
Es wird eine Methode erforscht, bei der iPSC-abgeleitete MSC intravitreal verabreicht werden, um Mitochondrien direkt auf RGC zu übertragen. F-Aktin-abhängige tunneling nanotubes (TNT) vermitteln den Transfer. Bei Ndufs4-KO-Mäusen wurde eine Verhinderung der RGC-Dichteverringerung berichtet, jedoch wurde noch keine klinische Studie durchgeführt. 3)
Eine mögliche Verbesserung der visuell evozierten Potenziale (VEP) bei MS wurde angedeutet, und eine Anwendung bei Harding-Patienten mit schlechter visueller Prognose wird untersucht.
Die Entwicklung Harding-spezifischer Biomarker und prospektive Studien sind erforderlich. Die Behandlung dieser Erkrankung, die sowohl LHON als auch MS umfasst, sollte individualisiert werden, und eine multidisziplinäre Zusammenarbeit ist unerlässlich.
rAAV2/2-ND4 ist eine Gentherapie für LHON-Patienten mit MT-ND4-Mutation und wird eine Wirkung auf die LHON-Komponente erwartet. 2)Die Wirksamkeit bei der Harding-Krankheit ist jedoch nicht nachgewiesen, und sie ist derzeit von EMA und FDA nicht zugelassen. Der Einfluss auf die MS-Pathologie ist ebenfalls unklar, und eine sorgfältige Prüfung ist für die Anwendung bei dieser Erkrankung erforderlich.
