بیماری هاردینگ یک بیماری است که در آن، در زمینه جهش DNA میتوکندریایی (mtDNA) نوروپاتی ارثی بینایی لبر (LHON)، علائم عصبی دمیلینه کننده مشابه مولتیپل اسکلروزیس (MS) همزمان وجود دارد. این نام از گزارش هاردینگ و همکاران در سال ۱۹۹۲ گرفته شده است که ۸ زن مبتلا به نوروپاتی بینایی دوطرفه با سابقه خانوادگی LHON (که ۶ نفر از آنها علائم عصبی مطابق با MS داشتند) را گزارش کردند.1)
در مجموع ۸۸ مورد در ادبیات پزشکی گزارش شده است.1) ۷۰.۴٪ از بیماران (۶۲ مورد) زن هستند و نسبت زن به مرد ۲.۳۸:۱ است.1) این در تضاد با LHON است که در مردان شایعتر است (۹۳.۱٪ مردان) و تصور میشود که استعداد زنانه MS در این امر نقش دارد. میانگین سن شروع بیماری ۳۰.۵ سال است.1)
شیوع LHON در ژاپن حدود 1/50,000 (تخمین زده میشود تعداد کل بیماران در کشور حدود 4000 تا 5000 نفر باشد)، در بریتانیا 1/31,000 و در استرالیا 1/68,000 است. 1)در سال 2015، LHON در ژاپن به عنوان یک بیماری نادر تعیین شد و معیارهای تشخیصی آن تدوین گردید. تعداد موارد جدید سالانه حدود 117 نفر است و 47% موارد تا سن 30 سالگی رخ میدهد.
Qبیماری هاردینگ چقدر نادر است؟
A
تعداد موارد گزارش شده در متون پزشکی تنها 88 مورد است و این بیماری بسیار نادر میباشد. 1)70.4% بیماران زن هستند و میانگین سن شروع بیماری 30.5 سال است. از آنجایی که همزمانی دو بیماری LHON و MS ضروری است، این بیماری بسیار کمتر از LHON یا MS به تنهایی رخ میدهد.
قرمزی و پرخونی دیسک بینایی: همراه با ادم لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL) در اطراف دیسک.
گشادشدگی مویرگهای شبکیه: گشادشدگی مویرگها (تلانژکتازی) و افزایش پیچخوردگی عروق مشاهده میشود.
عدم نشت در آنژیوگرافی فلورسئین: هیچ نشتی از رنگ فلورسئین از دیسک اپتیک پرخون مشاهده نمیشود. این یک نکته افتراقی مهم از نوریت اپتیک است.
یافتههای OCT: گفته میشود که تورم دیسک اپتیک قبل از شروع بیماری قابل مشاهده است.
مرحله مزمن
آتروفی دیسک اپتیک: پس از فروکش التهاب، آتروفی دیسک باقی میماند.
نازکشدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه (RNFL): در OCT، نازکشدن لایه داخلی شبکیه عمدتاً در ناحیه دسته عصبی پاپیلوماکولار مشاهده میشود.
کاهش حدت بینایی نهایی اصلاحشده: اغلب در حدود ۰٫۰۱ باقی میماند. حس نور حفظ میشود.
حفظ رفلکس نوری: در مقایسه با سایر بیماریهای عصب بینایی، رفلکس نوری حفظ میشود یا در صورت آسیب، خفیف است.
میدان بینایی: اسکوتوم مرکزی متراکم یا اسکوتوم سانتروسکال (centrocecal scotoma) را نشان میدهد.
Qکاهش بینایی در بیماری هاردینگ چه تفاوتی با LHON و نوریت اپتیک ناشی از MS دارد؟
A
تفاوت با LHON در این است که اپیزودهای متعدد کاهش بینایی رخ میدهد و فاصله زمانی تا درگیری چشم دوم طولانیتر است (میانگین ۱.۶۶ سال).1)تفاوت با نوریت اپتیک ناشی از MS این است که با درد چشم همراه نیست و در آنژیوگرافی فلورسئین، نشت رنگ از دیسک اپتیک مشاهده نمیشود. این ویژگیها سرنخهای مهمی برای تشخیص افتراقی بیماری هاردینگ هستند.
علت بیماری هاردینگ، جهشهای بیماریزای DNA میتوکندریایی (mtDNA) است. سه جهش اصلی همگی زیرواحدهای کمپلکس I را کد میکنند و از طریق اختلال در سنتز ATP و افزایش گونههای فعال اکسیژن (ROS)، آپوپتوز سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGC) را القا میکنند. 3)
توزیع جهشها در ۸۸ مورد بیماری هاردینگ به شرح زیر است:
جهش
ژن
درصد در بیماری هاردینگ
m.11778G>A
MT-ND4
69.3% (61/88 مورد)
m.14484T>C
MT-ND6
12.5%
m.3460G>A
MT-ND1
10.2%
منبع: Alorainy J et al. 20241)
جهش MT-ND4 در آسیا 90٪ و در اروپا 70٪ از موارد LHON را تشکیل میدهد. 3) در بیماران داخلی نیز این سه جهش ژنی 95٪ موارد را شامل میشوند.
mtDNA از مادر به فرزند منتقل میشود (وراثت مادری). در فرزندان مردان مبتلا به ارث نمیرسد.
به عنوان مکانیسم هموجودی LHON و MS، سه فرضیه زیر مطرح شده است. 1)
نظریه تعدیل LHON توسط MS: جهش mtDNA فنوتیپ MS را تغییر داده و باعث نوریت اپتیک غیر معمول، بدون درد، شدیدتر و غیرقابل برگشت میشود.
نظریه آشکارسازی LHON به دلیل استعداد MS: عوامل ژنتیکی و محیطی که در زنان باعث استعداد به MS میشوند، بروز LHON را در ناقلان بدون علامت جهش mtDNA تسریع میکنند.
نظریه القای التهابی تصادفی: در بیماران دارای جهش mtDNA مرتبط با LHON، یک واکنش التهابی تصادفی در مسیر بینایی قدامی القا میشود.
سیگار کشیدن: ممکن است به عنوان یک عامل خطر برای شروع LHON نقش داشته باشد.
مصرف زیاد الکل: به طور مشابه ممکن است در خطر ابتلا نقش داشته باشد.
داروهای ضد سل (مانند اتامبوتول): از نظر بالینی به عنوان عامل مؤثر ذکر شده است.
Qچرا بیماری هاردینگ در زنان شایعتر است؟
A
LHON در مردان غالب است (93.1% مرد)، اما در بیماری هاردینگ، 70.4% بیماران زن هستند. این موضوع با شیوع بیشتر MS در زنان مرتبط است. فرضیهای مطرح شده که عوامل ژنتیکی و محیطی مستعدکننده به MS، باعث بروز LHON در افراد بدون علامت حامل جهش mtDNA میشود. 1) همچنین احتمال دخالت سیگنالدهی استروژن در پاتوژنز LHON مطرح شده است. 2)
بیماری هاردینگ به عنوان «بیمارانی که معیارهای تشخیصی MS را دارند و همچنین دارای جهش اصلی LHON هستند» تعریف میشود (Pfeffer و همکاران).
در ژاپن، معیارهای تشخیصی LHON که در سال 2015 تعیین شده است، اعمال میشود.
مورد قطعی: فردی که معیارهای اصلی (کاهش بینایی حاد تا تحت حاد، دوطرفه، بدون درد همراه با اسکوتوم مرکزی + حداقل یک یافته غیرطبیعی افتالموسکوپی در مرحله حاد) را داشته باشد.
مورد قطعی: نشانههای اصلی + جهش میسسن در ژن میتوکندری + عدم وجود ناهنجاری عصب بینایی در MRI پشت کره چشم
مورد مشکوک: وراثت مادری آشکار است اما جهش ژنی قابل تشخیص نیست
وجود یا عدم نشت رنگ از دیسک بینایی (عدم نشت یک نکته افتراقی است)
توموگرافی انسجام نوری (OCT)
نازک شدن دسته فیبرهای پاپیلوماکولار
الکتروکاردیوگرافی (ECG)
رد سندرم پیشتحریک قلبی
تست ژنتیک: در داخل کشور، آزمایش سه جهش m.3460، m.11778 و m.14484 به صورت برونسپاری در دسترس است. در صورت منفی بودن، ارجاع به مراکز اصلی ضروری است.
توالییابی اگزوم: در صورت عدم شناسایی جهش mtDNA، جهشهای ژنهای هستهای مانند DNAJC30 شناسایی میشوند.
ویژگیهای MRI: یافتههایی که بیماری هاردینگ را از MS متمایز میکند عبارتند از: کاهش شدت سیگنال در ضایعات T2 و مرزهای نامشخص، عدم وجود سیگنال بالا در ضایعات T1، و ناحیه سیگنال بالا در اطراف شاخ قدامی (متفاوت از الگوی کلاسیک Dawson’s fingers). 1) 73% و 90% از موارد LHON-MS و MS معیارهای مکدونالد برای انتشار فضایی را برآورده میکنند. 1)
مقدار فلیکر بحرانی (CFF) و تست رفلکس نوری: حفظ شده یا کاهش خفیف دارند.
بررسی غربالگری: در غربالگری 1666 بیمار MS، تنها 5 نفر جهش LHON مثبت داشتند، بنابراین غربالگری روتین توصیه نمیشود. توصیه میشود که تصمیمگیری به صورت موردی و فقط برای بیماران با نقص شدید یا دوطرفه میدان بینایی یا سابقه خانوادگی مادری انجام شود. 1)
هیچ درمان قطعی وجود ندارد. در زیر رویکردهای فعلی ارائه شده است.
ایدهبنون (تأیید نشده): مشتق کوآنزیم Q10. انتقال الکترون را تسهیل کرده و ممکن است عملکرد بینایی را حفظ یا بهبود بخشد. کارآزماییهای بالینی در داخل کشور انجام شده و در برخی موارد بهبود عملکرد بینایی گزارش شده است، اما داروی تأیید نشده داخلی است. بیماران ممکن است آن را از طریق واردات شخصی مصرف کنند.
مکملها: کوآنزیم Q10، ویتامینهای گروه B و ویتامین C بنا به تشخیص هر مرکز استفاده میشوند.
راهنمایی برای ترک سیگار: از آنجایی که سیگار کشیدن با خطر ابتلا به LHON مرتبط است، ترک سیگار توصیه میشود.
مشاوره ژنتیک: برای زنانی که احتمال انتقال جهش mtDNA به فرزندان وجود دارد، زودهنگام توصیه میشود. اطلاعاتی ارائه میشود که این جهش به فرزندان مردان منتقل نمیشود، موارد بهبود خودبهخودی وجود دارد و این بیماری به عنوان بیماری نادر شناخته شده است.
مراقبت از کمبینایی: ارائه مراقبت مناسب و آموزش زندگی به بیمارانی که هنوز اختلال بینایی دارند.
در شرایطی که درمان استاندارد مشخص نشده است، درمانهای زیر امتحان شدهاند.
تزریق وریدی متیلپردنیزولون: تجویز 1 گرم در روز به مدت 3 روز، بهبود خفیف تا متوسط بینایی را در برخی بیماران گزارش کرده است. 1)
میتوکسانترون: حدود 19.2 میلیگرم در ماه به صورت وریدی گزارش بهبود بینایی و علائم عصبی را دارد، اما به دلیل عوارض جانبی شدید، استفاده از آن محدود است. 1)
پلاسمافرز و سیکلوفسفامید: در برخی موارد بهبود ذهنی در حس نور و حساسیت کنتراست گزارش شده است، اما این نتایج یکنواخت نیستند. 1)
داروهای تعدیلکننده ایمنی: باعث ثبات یافتههای بالینی و MRI میشوند، اما نمیتوانند پیشرفت اختلال بینایی را مهار کنند. گزارش بازگشت التهابی پس از قطع ناتالیزوماب وجود دارد. 1)
Qدر ژاپن چه درمانی برای بیماری هاردینگ انجام میشود؟
A
درمان قطعی وجود ندارد و درمان علامتی اصلیترین روش است. برخی بیماران ایدبنون تأیید نشده را از طریق واردات شخصی مصرف میکنند، اما شواهد اثربخشی آن در بیماری هاردینگ محدود است.4)در حال حاضر، مکملهایی مانند CoQ10 و ویتامینهای گروه B، توصیه به ترک سیگار، مراقبت از دید کم و مشاوره ژنتیک انجام میشود.
مکانیسم اصلی LHON با اختلال در زیرواحدهای کمپلکس I (زنجیره تنفسی میتوکندری) ناشی از جهش mtDNA آغاز میشود. اختلال در انتقال الکترون منجر به کاهش سنتز ATP و همزمان تجمع گونههای فعال اکسیژن (ROS) میشود. این امر آپوپتوز سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGC) را القا کرده و به آتروفی عصب بینایی منجر میشود. 3)
نرخ بهبود بینایی در جهشهای مختلف متفاوت است؛ در جهش MT-ND4، نرخ بهبود بینایی ۴ تا ۲۵٪ است که کمتر از جهشهای MT-ND1 و MT-ND6 میباشد. 3) شایعترین جهش در ژاپن، mt11778 (MT-ND4) است که نرخ بهبود عملکرد بینایی آن تنها چند درصد است. جهش mt14484 (MT-ND6) بالاترین نرخ بهبود را دارد.
نفوذ بالاتر LHON در مردان نشاندهنده نقش ژنهای هستهای وابسته به کروموزوم X است. 3)
PRICKLE3 (کروموزوم X، Xp11.23): عملکرد آنزیم سنتز ATP (کمپلکس V) را تنظیم میکند. 3)
جهش YARS2: عملکرد کمپلکسهای I، III و IV زنجیره انتقال الکترون را مختل میکند. 3)
جهش DNAJC30 (c.152A>G): مکانیسم ترمیم کمپلکس I را مختل کرده و باعث LHON با وراثت اتوزومال مغلوب میشود. 3)
در آسیبشناسی بافتی LHON-MS، سلولهای T و ماکروفاژها/میکروگلیاهای فعال شده باعث آسیب بافتی میشوند. وجود سلولهای التهابی در ضایعات LHON غیرمعمول است و نشاندهنده مکانیسم ایمنی اولیه میباشد. 1) تغییرات ماده سفید نه تنها شامل دمیلیناسیون شبه MS، بلکه واکوئلسازی و رنگپریدگی منتشر میلین نیز میشود. اختلال عملکرد میتوکندری، پاسخ خودایمنی و تقلید مولکولی به عنوان مکانیسمهای دمیلیناسیون التهابی فرض میشوند. 1)
عوارض عصبی از ناتوانی خفیف تا سیری مشابه MS عودکننده-بهبودیابنده متغیر است.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
ژن درمانی (لنادوژن نورپاروووک؛ rAAV2/2-ND4) برای بیماران LHON با جهش MT-ND4 توسعه یافته است. با بیان ژن آلوتروپیک، پروتئین ND4 نوع وحشی به میتوکندری سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGC) وارد میشود. 2)
در مطالعه REVERSE (2019)، بهبود میانگین BCVA در چشمهای تزریق شده داخل زجاجیهای 0.308- LogMAR و در چشمهای درمان نشده 0.259- LogMAR گزارش شد. 2) این نتایج حاکی از انتقال ایمونولوژیک به چشم مقابل بود. در تحلیل تلفیقی (چهار مطالعه RESCUE، REVERSE، RESTORE و REFLECT)، بهبود حدود 21.5 حرف ETDRS نسبت به گروه کنترل مشاهده شد. تزریق دوطرفه مؤثرتر از تزریق یکطرفه بود (حدود 12 در مقابل 8 حرف ETDRS) و در متاآنالیز، rAAV2/2-ND4 مؤثرتر از ایدبنون و هر دو مؤثرتر از سیر طبیعی بیماری بودند. 2)
در حال حاضر توسط EMA و FDA تأیید نشده است و اثربخشی آن برای بیماری هاردینگ تأیید نشده است. در حالی که اثر بر مؤلفه LHON مورد انتظار است، تأثیر بر پاتولوژی MS مشخص نیست. 2)
روش تزریق داخل زجاجیهای MSC مشتق از iPSC و انتقال مستقیم میتوکندری به سلولهای گانگلیونی شبکیه (RGC) در حال مطالعه است. لولههای نانومتری تونلزنی وابسته به F-اکتین (TNT) این انتقال را واسطهگری میکنند. در موشهای Ndufs4 KO از کاهش تراکم RGC جلوگیری شده است، اما به کارآزمایی بالینی نرسیده است. 3)
توسعه نشانگرهای زیستی اختصاصی برای بیماری هاردینگ و انجام مطالعات آیندهنگر ضروری است. درمان این بیماری که دارای دو پاتولوژی LHON و MS است باید فردیسازی شود و همکاری بینرشتهای ضروری است.
Qآیا ژندرمانی برای بیماری هاردینگ نیز قابل استفاده است؟
A
rAAV2/2-ND4 یک ژن درمانی برای بیماران LHON با جهش MT-ND4 است که انتظار میرود بر مؤلفه LHON مؤثر باشد.2) با این حال، اثربخشی آن در بیماری هاردینگ تأیید نشده است و در حال حاضر توسط EMA و FDA تأیید نشده است. تأثیر آن بر پاتولوژی MS نیز مشخص نیست و کاربرد آن در این بیماری نیاز به بررسی دقیق دارد.
Alorainy J, Alorfi Y, Karanjia R, Badeeb N. A Comprehensive Review of Leber Hereditary Optic Neuropathy and Its Association with Multiple Sclerosis-Like Phenotypes Known as Harding’s Disease. Eye Brain. 2024;16:17-24.
Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-184.
Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87:12-16.
Klopstock T, et al. Real-world outcomes from treatment with oral idebenone in Leber hereditary optic neuropathy. Eye. 2025. [doi:10.1038/s41433-025-03993-x]
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
