کراتوپاتی کریستالین عفونی (ICK) اولین بار به عنوان کلونیزاسیون باکتریایی غیرالتهابی در گرافت قرنیه پس از پیوند تمام ضخامت گزارش شد و از آن زمان اهمیت بالینی آن شناخته شده است 2). ویژگی بالینی آن ظهور کدورتهای کریستالی نازک و شاخهشاخه در استرومای قرنیه با واکنش التهابی اندک است 1).
ICK اغلب تحت درمان سرکوبکننده ایمنی موضعی (قطرههای استروئیدی) پس از پیوند قرنیه رخ میدهد 3). ظاهری شبیه دانههای برف یا بلور یخ دارد و معمولاً در نزدیکی بخیهها یا زخم جراحی در استروما ایجاد میشود 3). با افزایش پیوند تمام ضخامت، موارد ICK نیز افزایش یافته است 2).
بزرگسالان بیشتر مبتلا میشوند و اغلب یک طرفه است 2). برتری جنسی یا نژادی مشاهده نشده است 2). شایعترین باکتری عامل استرپتوکوک میتیس (استرپتوکوک گروه ویریدانس) است، اما باکتریهای گرممنفی، قارچها و آکانتامبا نیز گزارش شدهاند 1).
ICK ممکن است بدون علامت باشد 1). در صورت وجود علائم، اغلب کاهش خفیف بینایی رخ میدهد 3). ممکن است فتوفوبی یا درد نیز وجود داشته باشد، اما در مقایسه با کراتیت عفونی دیگر خفیف است 1). تحت سرکوب ایمنی، التهاب موضعی مهار میشود و ممکن است تشخیص به دلیل فقدان علائم ذهنی به تأخیر بیفتد 3).
در معاینه با لامپ اسلیت، کدورتهای کریستالی شاخهشاخه، سوزنیشکل یا سرخسی در استرومای قرنیه دیده میشود 1)2). کدورتها اغلب در استرومای قدامی تا میانی توزیع میشوند 2). پرخونی ملتحمه و التهاب اتاق قدامی خفیف یا absent است که این یافته نکته افتراقی مهم از کراتیت عفونی دیگر است 1).
ادم قرنیه یا نقص اپیتلیال وجود ندارد یا خفیف است. معمولاً هیپوپیون (چرک در اتاق قدامی) مشاهده نمیشود. در چشمهای پیوند قرنیه، ضایعات بیشتر در محل اتصال گرافت-میزبان و اطراف بخیهها ایجاد میشوند 3).
در بروز کراتیت عفونی بدون التهاب (ICK)، نفوذ میکروبها از طریق نقص اپیتلیال و فقدان پاسخ التهابی به دلیل سرکوب ایمنی نقش دارند 1).
| عوامل خطر | جزئیات |
|---|---|
| پس از کراتوپلاستی نافذ (PK) + استروئید | شایعترین وضعیت بروز 3) |
| سرکوب ایمنی سیستمیک | بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD)، سندرم استیونس-جانسون 1) |
| قرنیه نوروتروفیک | پس از هرپس، عصبزدایی پس از PK، پس از لیزیک (LASIK) 1) |
حتی بدون سرکوب ایمنی، در بیماریهای قرنیه نوروتروفیک (پس از کراتیت هرپسی، عصبزدایی پس از جراحی قرنیه، استفاده طولانیمدت از قطرههای بیحسکننده موضعی) ممکن است ICK رخ دهد 1). وضعیت نوروتروفیک ترمیم زخم قرنیه را به تأخیر میاندازد و فرصتی برای استقرار اولیه پاتوژنها فراهم میکند 1).
بیشتر باکتریهای عامل ICK بیوفیلم تشکیل میدهند 1). بیوفیلم نفوذ آنتیبیوتیکها را مهار کرده و عامل اصلی مقاومت به درمان است 1). حداقل غلظت مهارکنندگی (MIC) استرپتوکوکهای کشتشده از ICK در مقایسه با درمان همان گونه در شرایط دیگر تمایل به بالاتر بودن دارد که تأثیر بیوفیلم را نشان میدهد 1).
بیوفیلم یک لایه محافظ است که از ماتریکس پلیساکاریدی تولید شده توسط باکتریها تشکیل شده است. باکتریها با قرار گرفتن درون بیوفیلم از داروهای ضد میکروبی و سلولهای ایمنی محافظت میشوند. در کراتیت کریستالی عفونی (ICK)، بیوفیلم در داخل استرومای قرنیه تشکیل میشود، بنابراین قطرههای چشمی ضد میکروبی موضعی به تنهایی نمیتوانند غلظت کافی دارو را ایجاد کنند و درمان دشوار میشود.
تشخیص ICK بر اساس یافتههای بالینی مشخص است. کدورتهای کریستالی شاخهای شکل و عدم وجود واکنش التهابی کلید تشخیص هستند1)2).
کشت خراش قرنیه باید انجام شود، اما خراش سطحی اغلب به باکتریهای عمقی نمیرسد و منفی میشود1)2). برای افزایش میزان کشت مثبت، بیوپسی قرنیه مفید است2). بیوپسی قرنیه از لبه نفوذ گرفته میشود3).
میکروسکوپ کانفوکال میتواند ساختارهای سوزنی شکل با بازتاب بالا در استروما را نشان دهد و وجود کراتوپاتی کریستالی را تأیید کند، اما برای شناسایی پاتوژن خاص کافی نیست1).
OCT بخش قدامی (AS-OCT) برای ارزیابی عمق و وسعت کدورت مفید است و به تشخیص افتراقی کمک میکند2). AS-OCT میتواند الگوی توزیع ضایعات با بازتاب بالا محدود به زیر اپیتلیوم و استرومای قدامی را ارزیابی کند2).
تشخیص افتراقی ICK
کراتوپاتی پاراپروتئینمیک: دوطرفه و پیشرونده. ناشی از رسوب زنجیره سبک ایمونوگلوبولین در قرنیه. آزمایش خون برای تأیید پروتئین M انجام میشود2).
دیستروفی قرنیه: سابقه خانوادگی را بررسی کنید. اغلب در سنین پایین شروع میشود.
رسوب کریستالی ناشی از دارو: سابقه مصرف داروهای موضعی مانند فلوروکینولونها را بررسی کنید.
سیستینوز: یک بیماری متابولیک سیستمیک است که در کودکان شایع است.
نقرس: یک بیماری سیستمیک همراه با افزایش سطح اسید اوریک است.
نکات تشخیصی
عدم وجود التهاب: عدم وجود پرخونی و التهاب اتاق قدامی از ویژگیهای اصلی ICK است.
بررسی سابقه پزشکی: سابقه پیوند قرنیه، استفاده از استروئیدها، و سابقه کراتیت هرپسی میتواند سرنخهای تشخیصی ارائه دهد2).
در موارد دوطرفه: ICK معمولاً یکطرفه است؛ در موارد دوطرفه، علل غیرعفونی مانند کراتوپاتی پاراپروتئینمی باید در نظر گرفته شود2).
محدودیتهای کشت: خراش سطحی اغلب منفی است. بیوپسی قرنیه باید مد نظر قرار گیرد1).
ICK معمولاً یکطرفه است و سابقه پیوند قرنیه یا استفاده از استروئیدها را دارد. کراتوپاتی پاراپروتئینمی به صورت دوطرفه پیشرفت میکند و اغلب سابقه چشمی ندارد. ارزیابی عمق رسوب با AS-OCT و آزمایش خون (زنجیره سبک آزاد، پروتئین M) برای افتراق مفید است. حتی در صورت ظاهر معمولی ICK، در صورت عدم وجود عوامل خطر چشمی یا دوطرفه بودن، باید علل غیرعفونی را به طور فعال جستجو کرد.
درمان اولیه شامل قطرههای چشمی آنتیبیوتیکی با غلظت بالا و طیف وسیع است. علاوه بر سفازولین (50 میلیگرم/میلیلیتر) یا وانکومایسین که باکتریهای گرممثبت را پوشش میدهند، از فلوروکینولونها (مانند موکسیفلوکساسین) به صورت مکرر استفاده میشود4). پس از شناسایی عامل بیماری، درمان بر اساس حساسیت تنظیم میشود3).
کاهش یا قطع درمانهای سرکوبکننده ایمنی یکی از عناصر مهم درمان است3). کاهش قطرههای استروئیدی ممکن است واکنش التهابی محبوس در بیوفیلم را آشکار کرده و به طور موقت علائم را بدتر کند3).
در موارد مقاوم به درمان موضعی، تزریق آنتیبیوتیک داخل استرومایی یک گزینه مؤثر است1). گزارشهایی از درمان ICK ناشی از Streptococcus mitis/parasanguinis با تزریق داخل استرومایی سفوروکسیم وجود دارد1) و همچنین دو تزریق داخل استرومایی سفوروکسیم (1 میلیگرم/0.1 میلیلیتر) و موکسیفلوکساسین (0.5 میلیگرم/0.1 میلیلیتر) با موفقیت ICK را در یک بیمار مبتلا به GVHD بدون نیاز به کراتوپلاستی درمانی درمان کرده است1).
تزریق داخل استرومایی مزیت رساندن مستقیم غلظت بالای آنتیبیوتیک به عمق محل پاتوژن و غلبه بر سد بیوفیلم را دارد. تزریق به صورت دایرهای در اطراف رسوبات کریستالی انجام میشود و توصیه میشود محل سوزن از محور بینایی دور باشد. 1)
در صورت عدم پاسخ به درمان آنتیبیوتیکی یا وجود اسکار شدید قرنیه، کراتوپلاستی نافذ درمانی (PK) ضروری است2)3).
تزریق داخل استرومایی از داروهایی با غلظت مشابه تزریق داخل اتاق قدامی در جراحی آب مروارید استفاده میکند، بنابراین خطر سمیت اندوتلیال پایین در نظر گرفته میشود. محدود کردن حجم تزریق برای جلوگیری از جداشدگی غشای دسمه و قرار دادن جای سوزن خارج از محور بینایی مهم است. گزارش شده است که در پیگیری بیش از ۲ سال، هیچ نشانهای از اختلال عملکرد اندوتلیال یا سایر علائم سمیت قرنیه مشاهده نشده است.
مکانیسم بروز ICK با ورود میکروارگانیسمها از طریق نقص اپیتلیال به استرومای قرنیه آغاز میشود 1). میکروارگانیسمها از فضاهای بین لاملای استروما و فضای بین سلولهای کراتوسیت برای تکثیر استفاده میکنند 1).
در حالت سرکوب ایمنی، واکنش التهابی و نفوذ سلولهای ایمنی مهار میشود. از آنجایی که ادم و تغییرات چرکی که در کراتیت عفونی معمول دیده میشود رخ نمیدهد، ظاهری کریستال مانند شکل میگیرد 1). این ظاهر مشخصه تنها در نتیجه سرکوب ایمنی ظاهر میشود 1).
تشکیل بیوفیلم هسته پاتوفیزیولوژی ICK است 1). باکتریهای عامل در داخل بیوفیلم محافظت میشوند و حداقل غلظت مهارکننده آنتیبیوتیکهای موضعی به بیش از ۴ برابر معمول افزایش مییابد 1). از آنجایی که بیوفیلم در عمق استروما قرار دارد، نفوذ دارو از سطح ناکافی بوده و مقاومت به درمان نشان میدهد.
استفاده طولانی مدت از قطرههای استروئیدی خطر ICK را افزایش میدهد 3). علاوه بر سرکوب ایمنی موضعی، مهار سنتز کلاژن توسط کورتیکواستروئیدها ممکن است به ضعیف شدن قرنیه نیز کمک کند 3). قطرههای استروئیدی همچنین به عنوان یک عامل خطر برای کراتیت قارچی ذکر شدهاند 4).
بسیاری از بیماران مبتلا به ICK تحت درمان با قطرههای استروئیدی پس از پیوند قرنیه یا درمان سرکوبکننده ایمنی سیستمیک هستند. این سرکوب ایمنی، نفوذ سلولهای التهابی و واکنش التهابی را مهار میکند. همچنین بیوفیلم از نزدیک شدن سلولهای ایمنی جلوگیری میکند. در نتیجه، تغییرات چرکی و ادم که در کراتیت عفونی معمول دیده میشود رخ نمیدهد و کدورت کریستال مانند مشخصه شکل میگیرد.
تزریق آنتیبیوتیک داخل استرومایی به عنوان یک استراتژی درمانی جدید برای ICK مورد توجه قرار گرفته است 1). در مقایسه با قطرههای موضعی، میتواند غلظت بالایی از دارو را مستقیماً به پاتوژنهای عمقی پوشیده شده توسط بیوفیلم برساند 1). با این حال، دستورالعملهایی برای انتخاب دارو، غلظت و حجم تزریق هنوز ایجاد نشده است و کارآزماییهای بالینی آینده ضروری است 1).
کراتوپاتی پاراپروتئینمی ممکن است در مراحل اولیه به صورت رسوبات کریستالی یک طرفه و زیر اپیتلیال مشابه ICK ظاهر شود. در کراتوپاتی کریستالی بدون سابقه سرکوب ایمنی، توصیه میشود پیشرفت به سمت دو طرفه بودن را زیر نظر داشت و غربالگری پروتئین M با آزمایش خون انجام شود. 2)
گزارش شده است که ارزیابی عمق و توزیع رسوبات قرنیه با AS-OCT در تشخیص افتراقی مفید است 2). ایجاد یک رویکرد سیستماتیک ترکیبی از AS-OCT و آزمایش خون علاوه بر یافتههای بالینی برای افتراق ICK از کراتوپاتی کریستالی غیرعفونی (مانند کراتوپاتی پاراپروتئینمی) یک چالش آینده است 2).
در تشخیص میکروبیولوژیک کراتیت عفونی، شناسایی سریع با روش PCR از خراشیدگی قرنیه در حال عملی شدن است 4). در شرایطی مانند ICK که موارد کشت منفی زیاد است، معرفی روشهای زیستشناسی مولکولی ممکن است به بهبود دقت تشخیص کمک کند.
