La cheratopatia cristallina infettiva (CCI) è stata riconosciuta come entità clinica importante dopo essere stata descritta per la prima volta come colonizzazione batterica non infiammatoria in un innesto corneale dopo cheratoplastica perforante2). È caratterizzata clinicamente dalla comparsa di opacità cristalline sottili e ramificate nello stroma corneale, con scarsa reazione infiammatoria circostante1).
La CCI si verifica più spesso in terapia immunosoppressiva topica (colliri steroidei) dopo trapianto di cornea3). Ha un aspetto a fiocco di neve o cristallo di ghiaccio e si sviluppa preferenzialmente vicino a suture o ferite chirurgiche nello stroma corneale3). Con l’aumento delle cheratoplastiche perforanti, è aumentato anche il numero di casi di CCI2).
Colpisce prevalentemente gli adulti ed è per lo più monolaterale2). Non è stata osservata una predominanza di sesso o razza2). Il batterio più frequente è Streptococcus mitis (streptococchi del gruppo viridans), ma sono stati riportati anche batteri Gram-negativi, funghi e Acanthamoeba1).
Zeba Khanam, Gaganjeet Singh Gujral, Shariq Wadood Khan Infectious crystalline keratitis induced by Citrobacter 2021 May 17 GMS Ophthalmol Cases. 2021 May 17; 11:Doc09 Figure 1. PMCID: PMC8167372. License: CC BY.
Nello stroma dell’innesto corneale si diffondono opacità grigio-biancastre, aghiformi e ramificate, con scarsa reazione infiammatoria. L’infiltrato cristallino che attraversa l’innesto rappresenta lo stadio iniziale della cheratopatia cristallina infettiva.
La CCI può essere asintomatica1). Quando sintomatica, è frequente una lieve riduzione dell’acuità visiva3). Possono verificarsi anche fotofobia e dolore, ma sono generalmente lievi rispetto ad altre cheratiti infettive1). Sotto immunosoppressione, l’infiammazione locale è soppressa, quindi la diagnosi può essere ritardata a causa della mancanza di sintomi soggettivi3).
L’esame con lampada a fessura rivela opacità cristalline ramificate, aghiformi, simili a felci nello stroma corneale1)2). Le opacità sono spesso distribuite nello stroma anteriore e medio2). L’iniezione congiuntivale e l’infiammazione della camera anteriore sono lievi o assenti, un punto chiave per distinguere la CCI da altre cheratiti infettive1).
L’edema corneale e i difetti epiteliali sono assenti o minimi. L’ipopion non è generalmente osservato. Negli occhi con trapianto di cornea, le lesioni tendono a verificarsi in corrispondenza della giunzione tra innesto e ospite e intorno alle suture3).
Lo sviluppo dell’ICK comporta l’ingresso di microrganismi attraverso un difetto epiteliale e l’assenza di reazione infiammatoria a causa dell’immunosoppressione1).
Anche in assenza di immunosoppressione, l’ICK può insorgere in malattie corneali neurotrofiche (dopo cheratite erpetica, denervazione dopo chirurgia corneale, uso prolungato di colliri anestetici)1). Lo stato neurotrofico ritarda la guarigione delle ferite corneali e offre un’opportunità per la colonizzazione iniziale da parte dei patogeni1).
La maggior parte dei batteri che causano l’ICK forma un biofilm1). Il biofilm inibisce la penetrazione degli antibiotici ed è la causa principale della resistenza al trattamento1). Le concentrazioni minime inibitorie degli streptococchi coltivati da ICK tendono ad essere più elevate rispetto al trattamento della stessa specie in altre situazioni, suggerendo l’influenza del biofilm1).
QCos'è un biofilm?
A
Un biofilm è una membrana protettiva composta da una matrice polisaccaridica prodotta dai batteri. I batteri, racchiusi nel biofilm, sono protetti dagli antibiotici e dalle cellule immunitarie. Nella cheratopatia cristallina infettiva (ICK), il biofilm si forma nello stroma corneale, quindi i soli colliri antibiotici topici non raggiungono concentrazioni farmacologiche sufficienti, rendendo il trattamento difficile.
La diagnosi di ICK si basa su reperti clinici caratteristici. Opacità cristalline ramificate e assenza di reazione infiammatoria sono la chiave per la diagnosi1)2).
Il raschiamento corneale per coltura dovrebbe essere eseguito, ma un raschiamento superficiale spesso non raggiunge i batteri profondi e risulta negativo1)2). Per aumentare il tasso di positività della coltura, è utile una biopsia corneale2). La biopsia corneale viene prelevata dal bordo dell’infiltrato3).
La microscopia confocale può visualizzare strutture aghiformi iperriflettenti nello stroma, confermando la presenza di cheratopatia cristallina, ma è insufficiente per identificare il patogeno specifico1).
La tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) è utile per valutare la profondità e l’estensione dell’opacità e aiuta nella diagnosi differenziale2). L’AS-OCT può valutare il pattern di distribuzione delle lesioni iperriflettenti limitate all’epitelio e allo stroma anteriore2).
Diagnosi differenziale della ICK
Cheratopatia paraproteinemica: bilaterale e progressiva. Depositi corneali di catene leggere delle immunoglobuline. Confermare con la presenza di proteina M nel sangue2).
Distrofia corneale: verificare la storia familiare. Spesso insorge in giovane età.
Depositi cristallini da farmaci: verificare l’anamnesi di farmaci topici come i fluorochinoloni.
Cistinosi: malattia metabolica sistemica che colpisce prevalentemente i bambini.
Gotta: malattia sistemica associata a elevazione dell’acido urico.
Punti chiave della diagnosi
Assenza di infiammazione: l’assenza quasi totale di iperemia e infiammazione della camera anteriore è la caratteristica principale della ICK.
Anamnesi: precedenti di trapianto di cornea, uso di steroidi o cheratite erpetica sono indizi diagnostici2).
Casi bilaterali: l’ICK è solitamente unilaterale; in caso di bilateralità, considerare cause non infettive come la cheratopatia paraproteinemica2).
Limiti della coltura: il raschiamento superficiale è spesso negativo. Valutare una biopsia corneale1).
QCome si differenzia l'ICK dalla cheratopatia paraproteinemica?
A
L’ICK è solitamente unilaterale, con precedenti di trapianto di cornea o uso di steroidi. La cheratopatia paraproteinemica è bilaterale e progressiva, spesso senza precedenti oculari. La valutazione della profondità dei depositi con AS-OCT e gli esami del sangue (catene leggere libere, proteina M) sono utili per la diagnosi differenziale. Anche in presenza di un aspetto tipico di ICK, in assenza di fattori di rischio oculari o in caso di bilateralità, è necessario ricercare attivamente una causa non infettiva.
Il trattamento iniziale prevede colliri antibiotici ad ampio spettro ad alta concentrazione. Oltre a cefazolina (50 mg/mL) o vancomicina per coprire i Gram-positivi, si utilizzano fluorochinoloni (moxifloxacina, ecc.) in instillazioni frequenti4). Una volta identificato il patogeno, la terapia viene aggiustata in base alla sensibilità3).
La sospensione o la riduzione della terapia immunosoppressiva è una componente importante del trattamento3). La riduzione dei colliri steroidei può rivelare una reazione infiammatoria contenuta nel biofilm, peggiorando temporaneamente i sintomi3).
Nei casi resistenti alla terapia topica, l’iniezione intrastromale di antibiotici è un’opzione efficace1). Sono stati riportati casi di ICK da Streptococcus mitis/parasanguinis trattati con iniezione intrastromale di cefuroxima1), e due iniezioni intrastromali di cefuroxima (1 mg/0,1 mL) e moxifloxacina (0,5 mg/0,1 mL) hanno trattato con successo un ICK in un paziente con GVHD senza cheratoplastica terapeutica1).
L’iniezione intrastromale consente di somministrare l’antibiotico ad alta concentrazione direttamente in profondità dove si trovano i patogeni, superando la barriera del biofilm. L’iniezione viene eseguita con un pattern circolare attorno ai depositi cristallini, tenendo i punti di ago lontani dall’asse visivo. 1)
In caso di mancata risposta alla terapia antibiotica o di cicatrici corneali gravi residue, può essere necessaria una cheratoplastica perforante terapeutica (PK)2)3).
QL'iniezione intrastromale di antibiotici è sicura?
A
Le iniezioni intrastromali utilizzano concentrazioni di farmaco simili a quelle usate per le iniezioni intracamerali durante la chirurgia della cataratta, quindi il rischio di tossicità endoteliale è considerato basso. È importante limitare il volume di iniezione per prevenire il distacco della membrana di Descemet e posizionare il segno dell’ago al di fuori dell’asse visivo. Non sono stati riportati segni di disfunzione endoteliale o altra tossicità corneale in follow-up superiori a due anni.
La patogenesi della ICK inizia con l’ingresso di microrganismi nello stroma corneale attraverso un difetto epiteliale 1). I microrganismi proliferano utilizzando gli spazi interlamellari dello stroma e gli spazi tra i corpi cellulari dei cheratociti 1).
In uno stato di immunosoppressione, la risposta infiammatoria e l’infiltrazione di cellule immunitarie sono soppresse. Poiché l’edema e i cambiamenti purulenti osservati nella cheratite infettiva tipica non si verificano, si forma un aspetto cristallino1). Questo aspetto caratteristico appare solo a causa dell’immunosoppressione 1).
La formazione di biofilm è il nucleo della patologia della ICK1). I batteri causali sono protetti all’interno del biofilm e la concentrazione minima inibitoria per gli antibiotici topici aumenta di quattro o più volte rispetto al normale 1). Poiché il biofilm è situato in profondità nello stroma, la penetrazione del farmaco dalla superficie è insufficiente, portando a resistenza al trattamento.
L’uso a lungo termine di colliri steroidei aumenta il rischio di ICK3). Oltre all’immunosoppressione locale, l’inibizione della sintesi del collagene da parte dei corticosteroidi può contribuire all’indebolimento della cornea3). I colliri steroidei sono anche citati come fattore di rischio per la cheratite fungina4).
QPerché la reazione infiammatoria è scarsa nella ICK?
A
La maggior parte dei pazienti che sviluppano ICK riceve colliri steroidei dopo trapianto di cornea o terapia immunosoppressiva sistemica. Questa immunosoppressione sopprime l’infiltrazione di cellule infiammatorie e la risposta infiammatoria. Inoltre, il biofilm ostacola l’avvicinamento delle cellule immunitarie. Di conseguenza, i cambiamenti purulenti e l’edema osservati nella cheratite infettiva tipica non si verificano e si forma una caratteristica opacità cristallina.
L’iniezione intrastromale di antibiotici sta emergendo come una nuova strategia terapeutica per la ICK1). Rispetto ai colliri topici, può somministrare alte concentrazioni di farmaco direttamente ai patogeni profondi coperti da biofilm 1). Tuttavia, le linee guida sulla scelta del farmaco, la concentrazione e il volume di iniezione non sono ancora stabilite e sono necessari futuri studi clinici 1).
La cheratopatia paraproteinemica può manifestarsi precocemente come depositi cristallini unilaterali subepiteliali simili alla ICK. Nella cheratopatia cristallina senza precedenti di immunosoppressione, si raccomanda di monitorare la progressione bilaterale e di eseguire uno screening delle proteine M mediante esame del sangue. 2)
La valutazione della profondità e della distribuzione dei depositi corneali mediante AS-OCT è risultata utile per la diagnosi differenziale 2). La costruzione di un approccio sistematico che combini reperti clinici, AS-OCT ed esami del sangue per differenziare la ICK dalla cheratopatia cristallina non infettiva (come la cheratopatia paraproteinemica) è una sfida futura 2).
Nella diagnosi microbiologica della cheratite infettiva, l’identificazione rapida mediante PCR dei raschiati corneali sta diventando pratica comune 4). In patologie come la ICK, dove molti casi risultano negativi alla coltura, l’introduzione di tecniche di biologia molecolare potrebbe contribuire a migliorare l’accuratezza diagnostica.
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