Die infektiöse kristalline Keratopathie (ICK) wurde erstmals als nicht-entzündliche bakterielle Besiedlung in einem Hornhauttransplantat nach perforierender Keratoplastik beschrieben und hat seitdem klinische Bedeutung erlangt2). Charakteristisch sind feine, verzweigte kristallartige Trübungen im Hornhautstroma mit geringer entzündlicher Reaktion1).
Die ICK tritt am häufigsten unter lokaler immunsuppressiver Therapie (Steroid-Augentropfen) nach Hornhauttransplantation auf3). Sie zeigt ein schnee- oder eiskristallartiges Aussehen und tritt bevorzugt in der Nähe von Nähten oder Operationswunden im Hornhautstroma auf3). Mit der Zunahme perforierender Keratoplastiken stieg auch die Zahl der ICK-Fälle2).
Sie tritt vorwiegend bei Erwachsenen auf und ist meist einseitig2). Es gibt keine Geschlechts- oder Rassenpräferenz2). Der häufigste Erreger ist Streptococcus mitis (Viridans-Streptokokken), aber es gibt auch Berichte über gramnegative Bakterien, Pilze und Acanthamoeba1).
Zeba Khanam, Gaganjeet Singh Gujral, Shariq Wadood Khan Infectious crystalline keratitis induced by Citrobacter 2021 May 17 GMS Ophthalmol Cases. 2021 May 17; 11:Doc09 Figure 1. PMCID: PMC8167372. License: CC BY.
Im Stroma des Hornhauttransplantats breiten sich nadelartige, verzweigte, grau-weiße Trübungen mit geringer Entzündungsreaktion aus. Das kristalline Infiltrat, das durch das Transplantat verläuft, zeigt das Frühstadium einer infektiösen kristallinen Keratopathie.
Die ICK kann asymptomatisch verlaufen1). Bei Symptomen tritt häufig eine leichte Sehverschlechterung auf3). Photophobie und Schmerzen können ebenfalls auftreten, sind aber im Vergleich zu anderen infektiösen Keratitiden gering1). Unter Immunsuppression kann die Diagnose aufgrund fehlender subjektiver Symptome verzögert werden, da die lokale Entzündung unterdrückt ist3).
Die Spaltlampenuntersuchung zeigt verzweigte, nadelartige, farnartige kristalline Trübungen im Hornhautstroma1)2). Die Trübungen sind oft im vorderen bis mittleren Stroma verteilt2). Die konjunktivale Injektion und die Entzündung der Vorderkammer sind gering oder fehlen, was ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu anderen infektiösen Keratitiden darstellt1).
Ein Hornhautödem und Epitheldefekte fehlen oder sind minimal. Ein Hypopyon wird in der Regel nicht beobachtet. Bei Augen nach Hornhauttransplantation treten Läsionen bevorzugt an der Transplantat-Wirt-Grenze und um die Nähte herum auf3).
Die Entstehung einer ICK beinhaltet das Eindringen von Mikroorganismen durch einen Epitheldefekt und das Fehlen einer Entzündungsreaktion aufgrund von Immunsuppression1).
Post-herpetisch, Denervation nach PK, nach LASIK1)
Auch ohne Immunsuppression kann eine ICK bei neurotrophen Hornhauterkrankungen (nach Herpeskeratitis, Denervation nach Hornhautchirurgie, langfristiger Anwendung von Anästhetika-Augentropfen) auftreten1). Der neurotrophe Zustand verzögert die Hornhautwundheilung und bietet eine Gelegenheit für die anfängliche Besiedlung durch Krankheitserreger1).
Die meisten Bakterien, die eine ICK verursachen, bilden einen Biofilm1). Der Biofilm hemmt das Eindringen von Antibiotika und ist die Hauptursache für Therapieresistenz1). Die minimalen Hemmkonzentrationen von aus ICK kultivierten Streptokokken sind tendenziell höher als bei der Behandlung derselben Spezies in anderen Situationen, was auf den Einfluss des Biofilms hindeutet1).
QWas ist ein Biofilm?
A
Ein Biofilm ist eine Schutzschicht, die aus einer von Bakterien produzierten Polysaccharid-Matrix besteht. Bakterien werden im Biofilm eingeschlossen und so vor Antibiotika und Immunzellen geschützt. Bei der infektiösen kristallinen Keratopathie (ICK) bildet sich der Biofilm im Hornhautstroma, sodass allein mit topischen Antibiotika-Augentropfen keine ausreichende Wirkstoffkonzentration erreicht wird und die Behandlung schwierig ist.
Die Diagnose der ICK basiert auf charakteristischen klinischen Befunden. Verzweigte kristallartige Trübungen und das Fehlen einer Entzündungsreaktion sind der Schlüssel zur Diagnose1)2).
Ein Hornhautabstrich zur Kultur sollte durchgeführt werden, aber ein oberflächlicher Abstrich erreicht die tiefen Bakterien oft nicht und fällt häufig negativ aus1)2). Um die Kulturpositivitätsrate zu erhöhen, ist eine Hornhautbiopsie nützlich2). Die Hornhautbiopsie wird vom Rand des Infiltrats entnommen3).
Die konfokale Mikroskopie kann hochreflektive nadelartige Strukturen im Stroma darstellen und das Vorliegen einer kristallinen Keratopathie bestätigen, ist jedoch zur Identifizierung des spezifischen Erregers unzureichend1).
Die optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) ist nützlich zur Beurteilung der Tiefe und Ausdehnung der Trübung und hilft bei der Differenzialdiagnose2). Mit AS-OCT kann das Verteilungsmuster hochreflektiver Läsionen beurteilt werden, die auf das Epithel und das vordere Stroma beschränkt sind2).
Differenzialdiagnose der ICK
Paraproteinämische Keratopathie: beidseitig und fortschreitend. Hornhautablagerungen von Immunglobulin-Leichtketten. Blutuntersuchung auf M-Protein2).
Hornhautdystrophie: Familienanamnese prüfen. Häufig Beginn in jungen Jahren.
Medikamenteninduzierte Kristallablagerungen: Anamnese topischer Medikamente wie Fluorchinolone prüfen.
Zystinose: systemische Stoffwechselerkrankung, die vor allem bei Kindern auftritt.
Gicht: systemische Erkrankung mit erhöhtem Harnsäurespiegel.
Diagnostische Schlüsselpunkte
Fehlen einer Entzündung: Das nahezu vollständige Fehlen von Rötung und Vorderkammerentzündung ist das Hauptmerkmal der ICK.
Anamnese: Hornhauttransplantation, Steroidgebrauch und Herpeskeratitis in der Vorgeschichte sind diagnostische Hinweise2).
Bei beidseitigem Befall: ICK ist in der Regel einseitig; bei beidseitigem Auftreten sind nichtinfektiöse Ursachen wie eine Paraproteinämie-Keratopathie in Betracht zu ziehen2).
Grenzen der Kultur: Oberflächliches Abkratzen ist oft negativ. Eine Hornhautbiopsie sollte erwogen werden1).
QWie unterscheidet man ICK von einer Paraproteinämie-Keratopathie?
A
ICK ist in der Regel einseitig und tritt nach Hornhauttransplantation oder Steroidgebrauch auf. Die Paraproteinämie-Keratopathie ist beidseitig progredient und weist oft keine ophthalmologische Vorgeschichte auf. Die Beurteilung der Ablagerungstiefe mittels AS-OCT und Blutuntersuchungen (freie Leichtketten, M-Protein) sind für die Differenzierung hilfreich. Selbst bei typischem ICK-Erscheinungsbild sollte bei fehlenden ophthalmologischen Risikofaktoren oder beidseitigem Befall aktiv nach nichtinfektiösen Ursachen gesucht werden.
Die initiale Behandlung besteht aus hochkonzentrierten, breitwirksamen antibiotischen Augentropfen. Zusätzlich zu Cefazolin (50 mg/mL) oder Vancomycin zur Abdeckung grampositiver Bakterien werden Fluorchinolone (z. B. Moxifloxacin) häufig appliziert4). Sobald der Erreger identifiziert ist, wird die Therapie entsprechend der Empfindlichkeit angepasst3).
Das Absetzen oder Reduzieren der immunsuppressiven Therapie ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung3). Die Reduktion steroidhaltiger Augentropfen kann eine im Biofilm eingeschlossene Entzündungsreaktion offenlegen und vorübergehend zu einer Verschlechterung der Symptome führen3).
Bei therapieresistenten Fällen ist die intrastromale Antibiotikainjektion eine wirksame Option1). Es wurde über die Behandlung einer ICK durch Streptococcus mitis/parasanguinis mit intrastromaler Cefuroxim-Injektion berichtet1), und zwei intrastromale Injektionen von Cefuroxim (1 mg/0,1 mL) und Moxifloxacin (0,5 mg/0,1 mL) führten bei einem GVHD-Patienten zur erfolgreichen Behandlung einer ICK ohne therapeutische Keratoplastik1).
Die intrastromale Injektion ermöglicht die direkte Abgabe hoher Antibiotikakonzentrationen in die Tiefe, in der sich die Erreger befinden, und überwindet so die Biofilmbarriere. Die Injektion erfolgt in einem kreisförmigen Muster um die kristallinen Ablagerungen, wobei die Nadelstiche von der Sehachse ferngehalten werden sollten. 1)
Bei fehlendem Ansprechen auf die Antibiotikatherapie oder verbleibenden schweren Hornhautnarben kann eine therapeutische perforierende Keratoplastik (PK) erforderlich sein2)3).
QIst die intrastromale Antibiotikainjektion sicher?
A
Intrastromale Injektionen verwenden ähnliche Medikamentenkonzentrationen wie intrakamerale Injektionen während der Kataraktoperation, daher wird das Risiko einer Endotheltoxizität als gering eingeschätzt. Es ist wichtig, das Injektionsvolumen zu begrenzen, um eine Descemet-Membran-Ablösung zu verhindern, und die Nadelmarke außerhalb der Sehachse zu platzieren. In Nachbeobachtungen von über zwei Jahren wurden keine Anzeichen einer endothelialen Dysfunktion oder anderer Hornhauttoxizität berichtet.
Die Pathogenese der ICK beginnt mit dem Eindringen von Mikroorganismen in das Hornhautstroma über einen Epitheldefekt 1). Die Mikroorganismen vermehren sich, indem sie die lamellären Zwischenräume des Stromas und die Räume zwischen den Zellkörpern der Keratozyten nutzen 1).
Im immunsupprimierten Zustand sind die Entzündungsreaktion und die Infiltration von Immunzellen unterdrückt. Da die bei typischer infektiöser Keratitis beobachteten Ödeme und eitrigen Veränderungen ausbleiben, bildet sich ein kristallines Aussehen 1). Dieses charakteristische Erscheinungsbild tritt nur aufgrund der Immunsuppression auf 1).
Die Biofilmbildung ist der Kern der Pathologie der ICK 1). Die verursachenden Bakterien sind im Biofilm geschützt, und die minimale Hemmkonzentration für topische Antibiotika steigt auf das Vierfache oder mehr des Normalwerts 1). Da der Biofilm tief im Stroma liegt, ist die Medikamentenpenetration von der Oberfläche unzureichend, was zu Therapieresistenz führt.
Die langfristige Anwendung von steroidhaltigen Augentropfen erhöht das Risiko einer ICK 3). Neben der lokalen Immunsuppression kann die Hemmung der Kollagensynthese durch Kortikosteroide zur Schwächung der Hornhaut beitragen 3). Steroid-Augentropfen werden auch als Risikofaktor für Pilzkeratitis genannt 4).
QWarum ist die Entzündungsreaktion bei ICK gering?
A
Die meisten Patienten, die eine ICK entwickeln, erhalten nach einer Hornhauttransplantation steroidhaltige Augentropfen oder eine systemische immunsuppressive Therapie. Diese Immunsuppression unterdrückt die Infiltration von Entzündungszellen und die Entzündungsreaktion. Zudem behindert der Biofilm die Annäherung von Immunzellen. Infolgedessen treten die bei typischer infektiöser Keratitis beobachteten eitrigen Veränderungen und Ödeme nicht auf, und es bildet sich eine charakteristische kristalline Trübung.
Die intrastromale Antibiotikainjektion wird als neue Behandlungsstrategie für ICK diskutiert 1). Im Vergleich zu topischen Tropfen kann sie hohe Medikamentenkonzentrationen direkt an tief liegende, von Biofilm bedeckte Erreger bringen 1). Allerdings sind Richtlinien zur Medikamentenauswahl, Konzentration und Injektionsmenge noch nicht etabliert, und zukünftige klinische Studien sind erforderlich 1).
Die Paraproteinämie-Keratopathie kann sich früh als einseitige, subepitheliale kristalline Ablagerung ähnlich der ICK manifestieren. Bei kristalliner Keratopathie ohne Immunsuppression in der Vorgeschichte wird empfohlen, auf eine beidseitige Ausdehnung zu achten und ein Blut-Screening auf M-Protein durchzuführen. 2)
Die Beurteilung der Tiefe und Verteilung von Hornhautablagerungen mittels AS-OCT hat sich als nützlich für die Differentialdiagnose erwiesen 2). Die Entwicklung eines systematischen Ansatzes, der klinische Befunde, AS-OCT und Bluttests zur Unterscheidung von ICK und nichtinfektiöser kristalliner Keratopathie (wie Paraproteinämie-Keratopathie) kombiniert, ist eine zukünftige Herausforderung 2).
Bei der mikrobiologischen Diagnose infektiöser Keratitis wird der schnelle Nachweis mittels PCR von Hornhautabstrichen zunehmend praktisch eingesetzt 4). Bei Erkrankungen wie der ICK, bei denen viele Kulturen negativ sind, könnte die Einführung molekularbiologischer Methoden zur Verbesserung der Diagnosegenauigkeit beitragen.
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