急性期
Harding病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Harding病？
Section titled “1. 什么是Harding病？”Harding病是一种在Leber遗传性视神经病变（LHON）的线粒体DNA（mtDNA）突变背景下，共存类似多发性硬化（MS）的脱髓鞘神经症状的疾病。1992年，Harding等人报告了8例有LHON家族史的双侧视神经病变女性患者（其中6例有符合MS的神经症状），该病因此得名。1)
文献中迄今共报告了88例。1)患者中70.4%（62例）为女性，男女比例为2.38:1。1)这与LHON多见于男性（男性占93.1%）形成对比，提示MS的女性优势易感性可能参与其中。平均发病年龄为30.5岁。1)
LHON的患病率在日本约为1/50,000（全国总患者数估计约4,000～5,000人），英国为1/31,000，澳大利亚为1/68,000。1)2015年，LHON在日本被指定为疑难病，并确立了诊断标准。每年新发病例约117人，其中30岁前发病占47%。
Q
Harding病有多罕见？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
Cristina Culea, Bogdana Tăbăcaru, Simona Stanca et al. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy – Case Discussion. Romanian Journal of Ophthalmology. 2019 Jan-Mar; 63(1):91. Figure 5. PMCID: PMC6531774. License: CC BY.
显示Harding病的图片
- 从雾视开始的视力下降：从无痛性雾视开始，逐渐恶化至严重视力下降和中心暗点。
- 双眼受累：通常累及双眼。第二只眼受累的间隔比LHON长，平均为1.66年。1)
- 多次视力障碍发作：与通常只有两次发作的LHON不同，Harding病引起多次视力下降发作。1)
- 无眼痛：与MS的视神经炎不同，不伴有眼痛。1)这是鉴别诊断的重要要点。
- 眼外症状：可能伴有姿势性震颤、周围神经病变、运动障碍、心律失常、肌无力、肌肉疾病。
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”慢性期
视盘萎缩：炎症消退后残留视盘萎缩。
RNFL变薄：OCT显示以乳头黄斑束为主的视网膜内层变薄。
最佳矫正视力下降：常停留在0.01左右。光感保留。
瞳孔对光反射保留：与其他视神经疾病相比，瞳孔对光反射得以保留或仅轻微受损。
- 视野：表现为致密的中心暗点或中心盲点性暗点（centrocecal scotoma）。
Q
Harding病的视力下降与LHON或多发性硬化视神经炎有何不同？
3. 病因与危险因素
Section titled “3. 病因与危险因素”主要mtDNA突变
Section titled “主要mtDNA突变”Harding病是由线粒体DNA（mtDNA）的致病性突变引起的。三种主要突变均编码复合体I亚基，通过ATP合成障碍和活性氧（ROS）增加诱导视网膜神经节细胞（RGC）凋亡。3)
88例Harding病中突变的分布如下所示。
| 突变 | 基因 | Harding病中的比例 |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | 69.3%（61/88例） |
| m.14484T>C | MT-ND6 | 12.5% |
| m.3460G>A | MT-ND1 | 10.2% |
引用：Alorainy J et al. 20241)
MT-ND4突变在亚洲占LHON病例的90%，在欧洲占70%。3)在日本患者中，这三种基因突变也占95%。
mtDNA从母亲传给子女（母系遗传）。男性患者的后代不会遗传。
LHON与MS共存的病理生理假说
Section titled “LHON与MS共存的病理生理假说”- MS修饰LHON假说：mtDNA突变修饰MS的表型，导致无痛性、更严重且不可逆的非典型视神经炎。
- MS易感性导致LHON显现假说：女性中MS易感的遗传和环境因素，促进无症状mtDNA突变携带者发生LHON。
- 偶发性炎症诱导假说：携带LHON mtDNA突变的患者，前部视路被诱导出偶发性炎症反应。
环境风险因素
Section titled “环境风险因素”- 吸烟：可能作为LHON发病的风险因素。
- 大量饮酒：同样可能参与发病风险。
- 抗结核药物（如乙胺丁醇等）：临床上有报道其关联性。
Q
为什么Harding病在女性中更常见？
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”诊断定义与日本诊断标准
Section titled “诊断定义与日本诊断标准”Harding病定义为“符合MS诊断标准且具有主要LHON突变的患者”（Pfeffer等人）。
在日本，采用2015年确立的LHON诊断标准。
- 确诊病例：满足主要体征（急性至亚急性、双眼、无痛性视力下降和中心暗点 + 急性期至少一项检眼镜异常）。
- 确定病例：主要体征 + 线粒体基因错义突变 + MRI无球后视神经异常。
- 疑似病例：母系遗传明确但未检测到基因突变。
主要检查方法
Section titled “主要检查方法”| 检查 | 主要目的/所见 |
|---|---|
| mtDNA分析/多基因面板 | 识别m.3460G>A、m.11778G>A、m.14484T>C |
| MRI | 确认脱髓鞘性T2高信号白质病变 |
| 荧光眼底造影 | 视乳头有无染料渗漏（无渗漏为鉴别点） |
| 光学相干断层扫描（OCT） | 乳头黄斑束变薄 |
| 心电图（ECG） | 排除心脏预激综合征 |
- 基因检测：在日本，可外送检测三种突变（m.3460、m.11778、m.14484）。若结果为阴性，需转诊至核心机构。
- 外显子组测序：如果未发现mtDNA突变，则检测核基因突变，如DNAJC30。
- MRI特征：将Harding病与MS区分开来的表现包括T2病灶信号强度降低和边界不清、T1病灶缺乏高信号、以及脑室周围高信号区（与典型的Dawson手指征模式不同）。1)LHON-MS和MS分别有73%和90%符合McDonald空间播散标准。1)
- 临界闪烁频率（CFF）/ 瞳孔对光反射检查：保持正常或仅轻度下降。
- 筛查考虑：在1,666名MS患者的筛查中，仅5人LHON突变阳性，因此不推荐常规筛查。建议仅限于有严重或双眼视野缺损或母系家族史的患者进行个案判断。1)
需要与中毒性视神经病变、常染色体显性视神经萎缩（ADOA）、隐匿性黄斑营养不良、锥体营养不良、压迫性视神经病变、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）进行鉴别。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”日本国内的治疗
Section titled “日本国内的治疗”尚无确立的治疗方法。以下为目前的应对措施。
- 艾地苯醌（未获批）：辅酶Q10衍生物。辅助电子传递，可能维持或改善视功能。日本国内也进行了临床试验，部分病例报告视功能改善，但为国内未获批药物。患者可能通过个人进口口服。
- 补充剂：辅酶Q10、B族维生素、维生素C等，由各医疗机构自行决定使用。
- 戒烟指导：由于吸烟与LHON发病风险相关，因此指导患者戒烟。
- 遗传咨询：建议早期对可能将mtDNA突变传给后代的女性进行遗传咨询。提供信息：男性患者不会将突变传给子女，存在自然恢复的病例，且该病被认定为疑难杂症。
- 低视力护理：对残留视力障碍的患者提供适当的护理和生活指导。
海外治疗报告（补充）
Section titled “海外治疗报告（补充）”在尚未确立标准治疗的情况下，已尝试以下治疗方法。
- 甲泼尼龙静脉注射：每日1克，连续3天给药，部分患者报告有轻度至中度的视力改善。1)
- 米托蒽醌：约19.2mg/月静脉注射有改善视力和神经症状的报道，但因严重副作用使用受限。1)
- 血浆置换/环磷酰胺：部分报道显示光感和对比敏感度主观改善，但结果不一致。1)
- 免疫调节药物：可稳定临床和MRI表现，但不能阻止视力障碍进展。有报道称停用那他珠单抗后出现炎症反弹。1)
Q
日本对Harding病采用何种治疗？
A
目前尚无确定的治疗方法，以对症治疗为主。部分患者通过个人进口方式服用国内未批准的艾地苯醌，但该药在Harding病中的有效性证据不足。4)目前主要采取补充辅酶Q10和B族维生素等保健品、戒烟指导、低视力护理和遗传咨询等措施。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”LHON的基本机制源于mtDNA突变导致的复合体I（线粒体呼吸链）亚基功能障碍。电子传递障碍导致ATP合成减少，同时活性氧（ROS）积累。这诱导RGC凋亡，导致视神经萎缩。3)
不同突变的视力恢复率存在差异，MT-ND4突变的视力恢复率为4%~25%，低于MT-ND1和MT-ND6突变。3)日本最常见的mt11778（MT-ND4）突变，其视功能改善率仅为百分之几。mt14484（MT-ND6）突变的改善率最高。
LHON在男性中较高的外显率提示X染色体连锁核基因的参与。3)
- PRICKLE3（X染色体Xp11.23）：调节ATP合酶（复合体V）的功能。3)
- YARS2突变：损害电子传递链复合体I、III、IV的功能。3)
- DNAJC30突变（c.152A>G）：损害复合体I修复机制，导致常染色体隐性遗传LHON。3)
LHON-MS的组织病理学中，T细胞和活化的巨噬细胞/小胶质细胞介导组织损伤。LHON病变内存在炎症细胞是不寻常的，提示早期免疫机制。1)白质变化不仅包括MS样脱髓鞘，还包括空泡化和弥漫性髓鞘苍白。线粒体功能障碍、自身免疫反应和分子模拟被认为是炎症性脱髓鞘的机制。1)
神经系统后遗症范围从轻度障碍到类似复发缓解型MS的病程。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”基因治疗（rAAV2/2-ND4）
Section titled “基因治疗（rAAV2/2-ND4）”针对MT-ND4突变的LHON患者，已开发出基因治疗（雷纳多基因诺帕博韦克；rAAV2/2-ND4）。通过异位基因表达将野生型ND4蛋白引入RGC的线粒体。2)
REVERSE研究（2019年）报告，玻璃体内注射眼的平均BCVA改善为-0.308 LogMAR，未治疗眼为-0.259 LogMAR。2)结果提示存在对侧眼的免疫学转移。汇总分析（RESCUE、REVERSE、RESTORE、REFLECT四项试验）显示，与对照组相比，改善约21.5个ETDRS字母。双侧给药比单侧给药效果更大（约12 vs 约8个ETDRS字母），荟萃分析显示rAAV2/2-ND4比艾地苯醌更有效，两者均优于自然病程。2)
目前尚未获得EMA和FDA批准，对Harding病的有效性尚未验证。虽然预期对LHON成分有效，但对MS病理的影响尚不明确。2)
间充质干细胞（MSC）治疗
Section titled “间充质干细胞（MSC）治疗”正在研究将iPSC来源的MSC玻璃体内注射，直接将线粒体转移至RGC的方法。F-肌动蛋白依赖的隧道纳米管（TNT）介导转移。在Ndufs4 KO小鼠中已报道可防止RGC密度降低，但尚未进入临床试验。3)
4-氨基吡啶
Section titled “4-氨基吡啶”有研究表明4-氨基吡啶可能改善MS患者的视觉诱发电位（VEP），正在探讨其对视力预后不良的Harding病患者的应用。
需要开发针对Harding病的特异性生物标志物并进行前瞻性研究。对于具有LHON和MS双重病理的该疾病，治疗应个体化，多学科协作至关重要。
Q
基因治疗能否用于Harding病？
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Alorainy J, Alorfi Y, Karanjia R, Badeeb N. A Comprehensive Review of Leber Hereditary Optic Neuropathy and Its Association with Multiple Sclerosis-Like Phenotypes Known as Harding’s Disease. Eye Brain. 2024;16:17-24.
- Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-184.
- Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87:12-16.
- Klopstock T, et al. Real-world outcomes from treatment with oral idebenone in Leber hereditary optic neuropathy. Eye. 2025. [doi:10.1038/s41433-025-03993-x]