โรคฮาร์ดิง (Harding disease) เป็นโรคที่มีการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียดีเอ็นเอ (mtDNA) ในโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมแบบลีเบอร์ (Leber hereditary optic neuropathy; LHON) ร่วมกับอาการทางระบบประสาทแบบทำลายปลอกไมอีลินที่คล้ายโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (multiple sclerosis; MS) ตั้งชื่อตาม Harding และคณะที่รายงานในปี 1992 ถึงผู้หญิง 8 รายที่มีประวัติครอบครัวเป็น LHON และมีจอประสาทตาอักเสบทั้งสองข้าง (ในจำนวนนี้ 6 รายมีอาการทางระบบประสาทที่สอดคล้องกับ MS) 1)
ในเอกสารทางการแพทย์มีรายงานผู้ป่วยทั้งหมด 88 ราย 1) ผู้ป่วย 70.4% (62 ราย) เป็นผู้หญิง อัตราส่วนเพศหญิงต่อชายคือ 2.38:1 1) ซึ่งตรงกันข้ามกับ LHON ที่พบในผู้ชายมากกว่า (ผู้ชาย 93.1%) และเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับปัจจัยที่ทำให้ MS พบในผู้หญิงมากกว่า อายุเฉลี่ยที่เริ่มป่วยคือ 30.5 ปี 1)
ความชุกของ LHON ในญี่ปุ่นประมาณ 1/50,000 (คาดว่ามีผู้ป่วยทั้งหมดในประเทศประมาณ 4,000-5,000 คน) ในสหราชอาณาจักร 1/31,000 และในออสเตรเลีย 1/68,000 1)ในปี 2015 ญี่ปุ่นได้กำหนดให้ LHON เป็นโรคหายาก และได้กำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยขึ้น จำนวนผู้ป่วยรายใหม่ประมาณ 117 คนต่อปี โดยร้อยละ 47 เกิดในผู้ที่มีอายุต่ำกว่า 30 ปี
ระยะเฉียบพลัน
หัวประสาทตาแดงและคั่งเลือด : ร่วมกับอาการบวมของชั้นใยประสาทรอบหัวประสาทตา
การขยายตัวของหลอดเลือดฝอยจอตา : พบการขยายตัวของหลอดเลือดฝอยและการคดเคี้ยวของหลอดเลือดเพิ่มขึ้น
การไม่รั่วซึมในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟีของจอประสาทตา: ไม่พบการรั่วซึมของสีฟลูออเรสซีนจากหัวประสาทตาที่มีสีแดง ซึ่งเป็นจุดสำคัญในการแยกโรคนี้จากโรคประสาทตาอักเสบ
ผลการตรวจ OCT: พบว่ามีอาการบวมของหัวประสาทตาก่อนการเกิดโรค
ระยะเรื้อรัง
ฝ่อของหัวประสาทตา: หลังจากการอักเสบสงบลง จะเหลือรอยฝ่อของหัวประสาทตา
RNFL บางลง: OCT พบว่าชั้นในของจอประสาทตาบางลง โดยเฉพาะบริเวณ papillo-macular bundle
การมองเห็นที่ดีที่สุดหลังแก้ไขลดลง: มักอยู่ที่ประมาณ 0.01 การรับรู้แสงยังคงอยู่
การคงอยู่ของรีเฟล็กซ์รูม่านตาต่อแสง: เมื่อเทียบกับโรคเส้นประสาทตาอื่นๆ รีเฟล็กซ์รูม่านตาต่อแสงยังคงอยู่หรือมีความผิดปกติเพียงเล็กน้อย
สาเหตุของโรค Harding คือการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคในไมโตคอนเดรีย DNA (mtDNA) การกลายพันธุ์หลักสามชนิดล้วนเข้ารหัสซับยูนิตของคอมเพล็กซ์ I ทำให้เกิดการสังเคราะห์ ATP บกพร่องและเพิ่มอนุมูลอิสระ (ROS) ซึ่งนำไปสู่การตายแบบอะพอพโทซิสของเซลล์ปมประสาทจอตา (RGC) 3)
สัดส่วนของการกลายพันธุ์ในผู้ป่วยโรค Harding 88 รายแสดงดังนี้
| การกลายพันธุ์ | ยีน | สัดส่วนในโรค Harding |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | 69.3% (61/88 ราย) |
| m.14484T>C | MT-ND6 | 12.5% |
| m.3460G>A | MT-ND1 | 10.2% |
อ้างอิง: Alorainy J et al. 20241)
การกลายพันธุ์ MT-ND4 คิดเป็น 90% ของผู้ป่วย LHON ทั้งหมดในเอเชีย และ 70% ในยุโรป 3) ในผู้ป่วยในประเทศ การกลายพันธุ์ของยีนทั้งสามนี้คิดเป็น 95%
mtDNA ถ่ายทอดจากแม่สู่ลูก (การถ่ายทอดทางมารดา) ไม่ถ่ายทอดไปยังลูกหลานของผู้ป่วยชาย
กลไกการอยู่ร่วมกันของ LHON และ MS มีสมมติฐานสามข้อดังต่อไปนี้ 1)
LHON พบในผู้ชายมากกว่า (ผู้ชาย 93.1%) แต่โรค Harding พบในผู้หญิง 70.4% ซึ่งสัมพันธ์กับโรค MS ที่พบในผู้หญิงมากกว่า มีสมมติฐานว่าปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมที่ทำให้เกิด MS อาจกระตุ้นให้เกิด LHON ในผู้ที่มียีน mtDNA กลายพันธุ์โดยไม่มีอาการ 1) นอกจากนี้ยังมีข้อเสนอว่าการส่งสัญญาณของเอสโตรเจนอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของ LHON 2)
โรค Harding ถูกกำหนดให้เป็น “ผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย MS และมีการกลายพันธุ์ LHON หลัก” (Pfeffer และคณะ)
ในญี่ปุ่น ใช้เกณฑ์การวินิจฉัย LHON ที่กำหนดขึ้นในปี 2015
| การตรวจ | วัตถุประสงค์/ผลการตรวจที่สำคัญ |
|---|---|
| การวิเคราะห์ mtDNA และแผงยีนหลายตัว | การระบุ m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C |
| MRI | การตรวจหารอยโรคเนื้อขาวสัญญาณสูง T2 แบบทำลายไมอีลิน |
| การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน | การรั่วของสีจากหัวประสาทตา (การไม่รั่วเป็นจุดแยก) |
| เครื่องตรวจการเชื่อมโยงแสง (OCT) | การบางลงของมัดใยประสาทจากจอประสาทตาถึงหัวประสาทตา |
| คลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ECG) | การแยกโรคหัวใจเต้นเร็วผิดปกติจากกลุ่มอาการก่อนการกระตุ้นหัวใจ |
จำเป็นต้องแยกจากภาวะเส้นประสาทตาอักเสบจากพิษ ภาวะจอประสาทตาเสื่อมชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น (ADOA) ภาวะจอประสาทตาเสื่อมชนิดออคคัลท์ ภาวะจอประสาทตาเสื่อมชนิดรูปกรวย ภาวะเส้นประสาทตาถูกกดทับ และกลุ่มอาการอักเสบของเส้นประสาทตาและไขสันหลัง (NMOSD)
ยังไม่มีการรักษาที่เป็นมาตรฐานที่แน่ชัด ต่อไปนี้เป็นแนวทางการจัดการในปัจจุบัน
ในขณะที่ยังไม่มีการรักษามาตรฐานที่ชัดเจน ได้มีการทดลองรักษาด้วยวิธีดังต่อไปนี้
ยังไม่มีวิธีการรักษาที่เป็นมาตรฐาน การรักษาส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการ ผู้ป่วยบางรายนำเข้าไอเดเบโนนที่ยังไม่ได้รับการอนุมัติในประเทศมารับประทานเอง แต่หลักฐานประสิทธิภาพในโรค Harding มีน้อย 4) ปัจจุบันมีการให้อาหารเสริม เช่น CoQ10 และวิตามินบีรวม การแนะนำให้เลิกบุหรี่ การดูแลสายตาเลือนราง และการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม
กลไกพื้นฐานของ LHON เริ่มต้นจากความผิดปกติของหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ I (สายโซ่การหายใจของไมโตคอนเดรีย) เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ mtDNA การรบกวนการถ่ายเทอิเล็กตรอนทำให้การสังเคราะห์ ATP ลดลง และในขณะเดียวกันก็เกิดการสะสมของอนุมูลอิสระ (ROS) ซึ่งกระตุ้นให้ RGC เกิดอะพอพโทซิส นำไปสู่การฝ่อของเส้นประสาทตา 3)
อัตราการฟื้นตัวของการมองเห็นแตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์ โดยการกลายพันธุ์ MT-ND4 มีอัตราการฟื้นตัว 4-25% ซึ่งต่ำกว่าการกลายพันธุ์ MT-ND1 และ MT-ND6 3) ในประเทศญี่ปุ่น การกลายพันธุ์ mt11778 (MT-ND4) ที่พบบ่อยที่สุดมีอัตราการฟื้นตัวของการมองเห็นเพียงไม่กี่เปอร์เซ็นต์ การกลายพันธุ์ mt14484 (MT-ND6) มีอัตราการฟื้นตัวสูงที่สุด
เนื่องจากอัตราการแทรกซึมของ LHON สูงในเพศชาย จึงมีการเสนอว่ายีนนิวเคลียร์ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X มีส่วนเกี่ยวข้อง 3)
พยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อใน LHON-MS พบว่า T cells และ activated macrophages/microglia เป็นสื่อกลางในการทำลายเนื้อเยื่อ การมีเซลล์อักเสบภายในรอยโรค LHON เป็นสิ่งผิดปกติ บ่งชี้ถึงกลไกทางภูมิคุ้มกันในระยะเริ่มต้น 1) การเปลี่ยนแปลงของสารสีขาวไม่เพียงแต่เกิดจากการทำลายปลอกไมอีลินแบบ MS แต่ยังเกิดจาก vacuolation และ diffuse myelin pallor ร่วมด้วย ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การตอบสนองของภูมิคุ้มกันตนเอง และ molecular mimicry เป็นกลไกที่สันนิษฐานของการทำลายปลอกไมอีลินแบบอักเสบ 1)
ผลกระทบทางระบบประสาทที่เหลืออยู่มีตั้งแต่ความบกพร่องเล็กน้อยไปจนถึงอาการคล้ายโรค MS แบบ relapsing-remitting
การรักษาด้วยยีนบำบัด (เลนาโดจีน นอร์พาร์โวเวก; rAAV2/2-ND4) ได้รับการพัฒนาสำหรับผู้ป่วย LHON ที่มีการกลายพันธุ์ของ MT-ND4 โดยใช้การแสดงออกของยีนแบบอัลโลโทปิกเพื่อนำโปรตีน ND4 ชนิดปกติเข้าสู่ไมโทคอนเดรียของ RGC 2)
การศึกษา REVERSE (2019) รายงานว่าค่าเฉลี่ย BCVA ที่ดีขึ้นในตาที่ได้รับการฉีดเข้าแก้วตาเท่ากับ -0.308 LogMAR และในตาที่ไม่ได้รับการรักษาเท่ากับ -0.259 LogMAR 2) ผลลัพธ์นี้บ่งชี้ถึงการถ่ายโอนทางภูมิคุ้มกันไปยังตาอีกข้างหนึ่ง การวิเคราะห์แบบรวม (จากการศึกษา RESCUE, REVERSE, RESTORE และ REFLECT จำนวน 4 การศึกษา) แสดงให้เห็นว่ากลุ่มที่ได้รับการรักษามีการปรับปรุงดีขึ้นประมาณ 21.5 ตัวอักษร ETDRS เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม การให้ยาทั้งสองข้างมีประสิทธิภาพมากกว่าการให้ยาข้างเดียว (ประมาณ 12 เทียบกับประมาณ 8 ตัวอักษร ETDRS) และการวิเคราะห์เมตาก็พบว่า rAAV2/2-ND4 มีประสิทธิภาพมากกว่า idebenone และทั้งสองวิธีมีประสิทธิภาพมากกว่าการดำเนินโรคตามธรรมชาติ 2)
ปัจจุบันยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก EMA และ FDA และยังไม่มีการตรวจสอบประสิทธิภาพสำหรับโรค Harding คาดว่าจะมีผลต่อส่วนประกอบของ LHON แต่ผลต่อพยาธิสภาพของ MS ยังไม่ชัดเจน 2)
กำลังศึกษาวิธีการฉีด MSC ที่ได้จาก iPSC เข้าไปในวุ้นตาเพื่อถ่ายเทไมโทคอนเดรียโดยตรงไปยัง RGC โดยท่อนาโนแบบอุโมงค์ที่ขึ้นกับ F-actin (TNT) เป็นตัวกลางในการถ่ายเท ในหนู Ndufs4 KO มีรายงานว่าสามารถป้องกันการลดลงของความหนาแน่น RGC แต่ยังไม่ถึงขั้นทดลองทางคลินิก 3)
มีการเสนอแนะถึงความเป็นไปได้ในการปรับปรุงศักยภาพที่เกิดจากการมองเห็น (VEP) ใน MS และกำลังพิจารณาการประยุกต์ใช้ในผู้ป่วยโรค Harding ที่มีการพยากรณ์โรคทางสายตาไม่ดี
จำเป็นต้องมีการพัฒนาไบโอมาร์กเกอร์เฉพาะสำหรับโรค Harding และการศึกษาวิจัยแบบไปข้างหน้า การรักษาสำหรับโรคนี้ซึ่งมีพยาธิสภาพสองอย่างคือ LHON และ MS ควรเป็นแบบเฉพาะบุคคล และการทำงานร่วมกันของสหสาขาวิชาชีพเป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้
rAAV2/2-ND4 เป็นการบำบัดด้วยยีนสำหรับผู้ป่วย LHON ที่มีการกลายพันธุ์ของ MT-ND4 ซึ่งคาดว่าจะมีผลต่อองค์ประกอบของ LHON 2) อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการตรวจสอบประสิทธิภาพในโรค Harding และยังไม่ได้รับการอนุมัติจาก EMA และ FDA ในปัจจุบัน ผลกระทบต่อพยาธิสภาพของ MS ก็ยังไม่ชัดเจน และจำเป็นต้องพิจารณาอย่างรอบคอบในการประยุกต์ใช้กับโรคนี้
