Penyakit Harding

Poin Penting Sekilas

Penyakit Harding adalah penyakit langka yang disebabkan oleh koin sidensi mutasi DNA mitokondria (LHON) dan multiple sclerosis (MS).
Hanya 88 kasus telah dilaporkan dalam literatur, dengan 70,4% di antaranya adalah wanita. Hal ini kontras dengan LHON yang dominan pada pria.
Gejala utama adalah penurunan ketajaman penglihatan bilateral tanpa nyeri dan skotoma sentral, tidak disertai nyeri mata seperti pada neuritis optik MS.
Mutasi yang paling umum adalah m.11778G>A (MT-ND4), yang mencakup 69,3% kasus penyakit Harding.
Tidak ada pengobatan yang pasti, dan di Jepang dilakukan pemberian idebenone (belum disetujui), suplemen CoQ10, konseling berhenti merokok, dan perawatan low vision.
Karena memiliki patologi ganda LHON dan MS, diperlukan perawatan multidisiplin yang terkoordinasi.
Konseling genetik dini direkomendasikan untuk wanita dengan mutasi.

1. Apa itu Penyakit Harding?

Penyakit Harding adalah penyakit yang ditandai dengan adanya gejala neurologis demielinasi yang mirip dengan multiple sclerosis (MS) pada pasien dengan latar belakang mutasi DNA mitokondria (mtDNA) dari neuropati optik herediter Leber (Leber hereditary optic neuropathy; LHON). Nama ini berasal dari laporan Harding dkk. pada tahun 1992 tentang 8 wanita dengan neuropati optik bilateral yang memiliki riwayat keluarga LHON (6 di antaranya memiliki gejala neurologis yang sesuai dengan MS). ¹⁾

Secara literatur, total 88 kasus telah dilaporkan. ¹⁾ Sebanyak 70,4% (62 kasus) pasien adalah wanita, dengan rasio pria-wanita 2,38:1. ¹⁾ Hal ini kontras dengan LHON yang lebih sering terjadi pada pria (93,1% pria), dan diduga terkait dengan predisposisi wanita terhadap MS. Rata-rata usia onset adalah 30,5 tahun. ¹⁾

Prevalensi LHON di Jepang sekitar 1/50.000 (diperkirakan total pasien nasional sekitar 4.000–5.000 orang), di Inggris 1/31.000, dan di Australia 1/68.000.¹⁾Pada tahun 2015, LHON ditetapkan sebagai penyakit langka di Jepang dan kriteria diagnosis telah ditetapkan. Jumlah kasus baru sekitar 117 orang per tahun, dengan 47% terjadi sebelum usia 30 tahun.

Q Seberapa langka penyakit Harding?

Hanya 88 kasus yang dilaporkan dalam literatur, menjadikannya penyakit yang sangat langka.¹⁾70,4% pasien adalah perempuan dengan usia rata-rata onset 30,5 tahun. Karena memerlukan koeksistensi dua penyakit, LHON dan MS, jumlahnya jauh lebih sedikit dibandingkan LHON atau MS saja.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Cristina Culea, Bogdana Tăbăcaru, Simona Stanca et al. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy – Case Discussion. Romanian Journal of Ophthalmology. 2019 Jan-Mar; 63(1):91. Figure 5. PMCID: PMC6531774. License: CC BY.

??????????????????????????Penyakit Harding?????????????????????

Gejala Subjektif

Penurunan ketajaman penglihatan yang dimulai dengan pandangan kabur: Dimulai dengan pandangan kabur tanpa nyeri, kemudian memburuk secara bertahap hingga penurunan ketajaman penglihatan yang parah dan skotoma sentral.
Gangguan bilateral: Biasanya menyerang kedua mata. Interval antara keterlibatan mata pertama dan kedua lebih lama dibandingkan LHON, rata-rata 1,66 tahun. ¹⁾
Episode gangguan penglihatan berulang: LHON biasanya hanya terjadi dua kali, sedangkan penyakit Harding menyebabkan beberapa episode penurunan penglihatan. ¹⁾
Tanpa nyeri mata: Berbeda dengan neuritis optik pada MS, tidak disertai nyeri mata. ¹⁾ Ini menjadi poin penting dalam diagnosis banding.
Gejala ekstraokular: Dapat disertai tremor postural, neuropati perifer, gangguan motorik, aritmia jantung, kelemahan otot, dan penyakit otot.

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Fase Akut

Kemerahan dan kongesti diskus optikus: Disertai edema RNFL di sekitar diskus.

Telangiektasia retina: Terdapat dilatasi kapiler (telangiektasia) dan peningkatan tortuositas pembuluh darah.

Non-kebocoran pada angiografi fluorescein fundus: Tidak ditemukan kebocoran zat fluorescein dari papil saraf optik yang hiperemis. Ini merupakan poin penting dalam membedakannya dari neuritis optik.

Temuan OCT: Didapatkan temuan pembengkakan papil saraf optik sebelum onset.

Fase Kronis

Atrofi papil saraf optik: Atrofi papil menetap setelah peradangan mereda.

Penipisan RNFL: Pada OCT, terlihat penipisan lapisan retina bagian dalam yang terutama melibatkan berkas serabut saraf papilomakular.

Penurunan tajam penglihatan terkoreksi akhir: Seringkali hanya sekitar 0,01. Persepsi cahaya masih dipertahankan.

Refleks pupil terhadap cahaya yang dipertahankan: Dibandingkan dengan penyakit saraf optik lainnya, refleks pupil terhadap cahaya tetap dipertahankan atau hanya terganggu ringan.

Lapang pandang: Menunjukkan skotoma sentral yang padat atau skotoma sentrosentral (centrocecal scotoma).

Q Apa perbedaan penurunan visus pada penyakit Harding dengan LHON atau neuritis optik pada MS?

Perbedaan dengan LHON adalah adanya episode penurunan visus berulang, dan interval waktu yang panjang hingga mata kedua terkena (rata-rata 1,66 tahun). ¹⁾ Perbedaan dengan neuritis optik pada MS adalah tidak disertai nyeri mata, dan tidak ditemukan kebocoran fluorescein dari papil saraf optik pada angiografi fluorescein fundus. Karakteristik ini menjadi petunjuk penting dalam diagnosis banding penyakit Harding.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Mutasi mtDNA Utama

Penyebab penyakit Harding adalah mutasi patogenik pada DNA mitokondria (mtDNA). Tiga mutasi utama semuanya mengkode subunit kompleks I, yang menginduksi apoptosis sel ganglion retina (RGC) melalui gangguan sintesis ATP dan peningkatan spesies oksigen reaktif (ROS). ³⁾

Berikut adalah rincian mutasi pada 88 kasus penyakit Harding.

Mutasi	Gen	Proporsi pada penyakit Harding
m.11778G>A	MT-ND4	69,3% (61/88 kasus)
m.14484T>C	MT-ND6	12,5%
m.3460G>A	MT-ND1	10,2%

Kutipan: Alorainy J et al. 2024¹⁾

Mutasi MT-ND4 mencakup 90% dari seluruh kasus LHON di Asia dan 70% di Eropa. ³⁾ Pada pasien dalam negeri, tiga mutasi gen ini juga mencakup 95% kasus.

mtDNA diturunkan dari ibu ke anak (warisan maternal). Tidak diturunkan kepada keturunan pasien pria.

Hipotesis Patofisiologi Koeksistensi LHON dan MS

Tiga hipotesis berikut telah diajukan sebagai mekanisme koeksistensi LHON dan MS. ¹⁾

Teori modifikasi LHON oleh MS: Mutasi mtDNA memodifikasi fenotip MS, menyebabkan neuritis optik atipikal yang tidak nyeri, lebih parah, dan ireversibel.
Teori manifestasi LHON akibat predisposisi MS: Faktor genetik dan lingkungan yang menjadi predisposisi MS pada wanita mendorong timbulnya LHON pada pembawa mutasi mtDNA tanpa gejala.
Teori induksi inflamasi kebetulan: Pada pasien dengan mutasi mtDNA LHON, reaksi inflamasi kebetulan diinduksi di jalur visual anterior.

Faktor Risiko Lingkungan

Merokok: Dapat berperan sebagai faktor risiko terjadinya LHON.
Konsumsi alkohol berlebihan: Juga dapat berperan dalam risiko terjadinya LHON.
Obat anti-tuberkulosis (seperti etambutol): Secara klinis disebutkan terkait dengan risiko LHON.

Q Mengapa penyakit Harding lebih sering terjadi pada wanita?

LHON dominan pada pria (93,1% pria), tetapi 70,4% pasien penyakit Harding adalah wanita. Hal ini terkait dengan MS yang lebih sering terjadi pada wanita. Telah diajukan hipotesis bahwa faktor genetik dan lingkungan yang menjadi predisposisi MS dapat memicu LHON pada pembawa mutasi mtDNA yang asimtomatik. ¹⁾ Selain itu, sinyal estrogen juga diduga berperan dalam patogenesis LHON. ²⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Definisi Diagnosis dan Kriteria Diagnosis Jepang

Penyakit Harding didefinisikan sebagai “pasien yang memenuhi kriteria diagnosis MS dan memiliki mutasi LHON utama” (Pfeffer dkk.).

Di Jepang, kriteria diagnosis LHON yang ditetapkan pada tahun 2015 berlaku.

Kasus pasti: memenuhi tanda utama (penurunan visus akut hingga subakut, bilateral, tanpa nyeri, dan skotoma sentral + satu atau lebih temuan oftalmoskopik abnormal pada fase akut).
Kasus pasti: tanda utama + mutasi missense gen mitokondria + tidak ada kelainan saraf optik retrobulbar pada MRI
Kasus tersangka: pewarisan maternal jelas tetapi mutasi gen tidak terdeteksi

Metode pemeriksaan utama

Pemeriksaan	Tujuan/temuan utama
Analisis mtDNA dan panel multigen	Identifikasi m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C
MRI	Konfirmasi lesi white matter hiperintens T2 demielinasi
Angiografi fluorescein	Ada tidaknya kebocoran zat warna dari diskus optikus (tidak ada kebocoran merupakan titik pembeda)
Tomografi Koherensi Optik (OCT)	Penipisan berkas serabut saraf papilomakular
Elektrokardiogram (EKG)	Eksklusi sindrom preeksitasi ventrikel

Tes genetik: Di dalam negeri, tiga mutasi (m.3460, m.11778, m.14484) dapat diperiksa melalui laboratorium luar. Jika negatif, perlu dirujuk ke fasilitas pusat.
Sekuensing eksom: Jika mutasi mtDNA tidak teridentifikasi, deteksi mutasi gen inti seperti DNAJC30.
Ciri MRI: Temuan yang membedakan penyakit Harding dari MS meliputi penurunan intensitas dan batas tidak jelas pada lesi T2, tidak adanya sinyal tinggi pada lesi T1, serta area sinyal tinggi di sekitar tanduk anterior (berbeda dengan pola Dawson’s fingers yang khas). ¹⁾73% LHON-MS dan 90% MS memenuhi kriteria penyebaran spasial McDonald. ¹⁾
Nilai flicker batas (CFF) dan refleks cahaya: Masih terjaga atau hanya sedikit menurun.
Pertimbangan skrining: Dari skrining pada 1.666 pasien MS, hanya 5 yang positif mutasi LHON, sehingga skrining rutin tidak dianjurkan. Skrining direkomendasikan hanya pada pasien dengan defek lapang pandang berat atau bilateral, atau riwayat keluarga ibu, dengan pendekatan kasus per kasus. ¹⁾

Diagnosis Banding

Perlu dibedakan dari neuropati optik toksik, atrofi optik dominan autosomal (ADOA), distrofi makula okult, distrofi kerucut, neuropati optik kompresif, dan spektrum neuromielitis optika (NMOSD).

5. Pengobatan Standar

Pengobatan di Jepang

Belum ada pengobatan yang mapan. Berikut ini adalah penanganan saat ini.

Idebenone (tidak disetujui): turunan koenzim Q10. Membantu transfer elektron dan berpotensi mempertahankan atau memperbaiki fungsi penglihatan. Uji klinis telah dilakukan di Jepang dan beberapa kasus melaporkan perbaikan fungsi penglihatan, namun obat ini belum disetujui di Jepang. Pasien kadang mengimpornya secara pribadi untuk dikonsumsi.
Suplemen: Koenzim Q10, vitamin B kompleks, dan vitamin C digunakan sesuai kebijakan masing-masing fasilitas.
Konseling berhenti merokok: Merokok berkaitan dengan risiko timbulnya LHON, sehingga pasien dianjurkan untuk berhenti merokok.
Konseling genetik: Direkomendasikan sejak dini bagi wanita yang berpotensi menurunkan mutasi mtDNA kepada keturunannya. Informasi yang diberikan meliputi bahwa mutasi tidak diwariskan kepada keturunan pasien pria, adanya kemungkinan pemulihan spontan, dan bahwa penyakit ini telah diakui sebagai penyakit langka.
Perawatan low vision: Memberikan perawatan yang tepat dan bimbingan hidup bagi pasien dengan gangguan penglihatan yang tersisa.

Laporan Pengobatan di Luar Negeri (Tambahan)

Di tengah belum adanya pengobatan standar, pengobatan berikut telah dicoba.

Metilprednisolon intravena: Pemberian 1 g/hari selama 3 hari dilaporkan memberikan perbaikan penglihatan ringan hingga sedang pada beberapa pasien. ¹⁾
Mitoksantron: Sekitar 19,2 mg/bulan intravena dilaporkan dapat memulihkan penglihatan dan memperbaiki gejala neurologis, namun penggunaannya terbatas karena efek samping yang serius. ¹⁾
Plasmaferesis/Siklofosfamid: Beberapa laporan menunjukkan perbaikan subjektif pada persepsi cahaya dan sensitivitas kontras, namun tidak konsisten. ¹⁾
Obat imunomodulator: Menstabilkan temuan klinis dan MRI, namun tidak dapat menghambat perkembangan gangguan penglihatan. Terdapat laporan rebound inflamasi setelah penghentian natalizumab. ¹⁾

Q Apa pengobatan yang dilakukan untuk penyakit Harding di Jepang?

Belum ada terapi yang pasti, dan pengobatan simtomatik menjadi andalan. Beberapa pasien mengimpor idebenon yang belum disetujui di dalam negeri untuk dikonsumsi secara oral, namun bukti efektivitasnya pada penyakit Harding masih terbatas.⁴⁾Saat ini, suplemen seperti CoQ10 dan vitamin B kompleks, konseling berhenti merokok, perawatan low vision, serta konseling genetik dilakukan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Onset yang Detail

Mekanisme dasar LHON dimulai dari gangguan subunit kompleks I (rantai respirasi mitokondria) akibat mutasi mtDNA. Gangguan transpor elektron menurunkan sintesis ATP dan menyebabkan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS). Hal ini menginduksi apoptosis sel ganglion retina (RGC) dan menyebabkan atrofi saraf optik. ³⁾

Tingkat pemulihan penglihatan bervariasi antar mutasi. Mutasi MT-ND4 memiliki tingkat pemulihan 4–25%, lebih rendah dibandingkan mutasi MT-ND1 dan MT-ND6. ³⁾ Di Jepang, mutasi mt11778 (MT-ND4) yang paling umum hanya memiliki tingkat perbaikan fungsi penglihatan beberapa persen. Mutasi mt14484 (MT-ND6) memiliki tingkat pemulihan tertinggi.

Penetrasi LHON yang lebih tinggi pada pria menunjukkan keterlibatan gen inti terkait kromosom X. ³⁾

PRICKLE3 (kromosom Xp11.23): mengatur fungsi ATP sintase (kompleks V). ³⁾
Mutasi YARS2: Mengganggu fungsi kompleks I, III, dan IV rantai transpor elektron. ³⁾
Mutasi DNAJC30 (c.152A>G): Mengganggu mekanisme perbaikan kompleks I, menyebabkan LHON dengan pewarisan autosomal resesif. ³⁾

Pada histopatologi LHON-MS, sel T dan makrofag/mikroglia teraktivasi menjadi mediator kerusakan jaringan. Adanya sel inflamasi di dalam lesi LHON tidak biasa dan menunjukkan mekanisme imunologis awal. ¹⁾ Perubahan substansia alba tidak hanya berupa demielinasi seperti MS, tetapi juga vakuolisasi dan pucat difus mielin. Disfungsi mitokondria, respons autoimun, dan mimikri molekuler diduga sebagai mekanisme demielinasi inflamasi. ¹⁾

Sekuele neurologis bervariasi dari gangguan ringan hingga perjalanan yang mirip dengan MS relaps-remisi.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Terapi gen (rAAV2/2-ND4)

Terapi gen (lenadogen nolparvovec; rAAV2/2-ND4) telah dikembangkan untuk pasien LHON dengan mutasi MT-ND4. Melalui ekspresi gen alotopik, protein ND4 tipe liar dimasukkan ke dalam mitokondria RGC. ²⁾

Studi REVERSE (2019) melaporkan perbaikan rata-rata BCVA -0,308 LogMAR pada mata yang disuntik intravitreal dan -0,259 LogMAR pada mata yang tidak diobati. ²⁾ Hasil ini menunjukkan adanya transfer imunologis ke mata kontralateral. Analisis gabungan (4 studi: RESCUE, REVERSE, RESTORE, REFLECT) menunjukkan perbaikan sekitar 21,5 huruf ETDRS dibandingkan kelompok kontrol. Pemberian bilateral lebih efektif daripada unilateral (sekitar 12 vs 8 huruf ETDRS), dan meta-analisis menunjukkan rAAV2/2-ND4 lebih efektif daripada idebenon, keduanya lebih efektif daripada perjalanan alami. ²⁾

Saat ini belum disetujui oleh EMA dan FDA, dan efektivitasnya terhadap penyakit Harding belum teruji. Meskipun diharapkan memberikan efek pada komponen LHON, dampaknya terhadap patologi MS belum jelas. ²⁾

Terapi Sel Punca Mesenkimal (MSC)

Penelitian sedang dilakukan mengenai pemberian MSC yang berasal dari iPSC secara intravitreal untuk mentransfer mitokondria langsung ke RGC. Nanotube tunneling (TNT) yang bergantung pada F-aktin memediasi transfer ini. Pada mencit Ndufs4 KO, dilaporkan pencegahan penurunan kepadatan RGC, namun belum mencapai uji klinis. ³⁾

4-Aminopiridin

Potensi perbaikan potensi bangkitan visual (VEP) pada MS telah disarankan, dan penerapannya pada pasien penyakit Harding dengan prognosis visual buruk sedang dipertimbangkan.

Prospek Masa Depan

Pengembangan biomarker spesifik untuk penyakit Harding dan studi prospektif diperlukan. Pengobatan untuk penyakit ini, yang memiliki patologi ganda LHON dan MS, harus diindividualisasikan, dan kolaborasi multidisiplin sangat penting.

Q Dapatkah terapi gen digunakan untuk penyakit Harding?

rAAV2/2-ND4 adalah terapi gen untuk pasien LHON dengan mutasi MT-ND4, yang diharapkan efektif terhadap komponen LHON. ²⁾ Namun, efektivitasnya terhadap penyakit Harding belum teruji, dan saat ini belum disetujui oleh EMA dan FDA. Pengaruhnya terhadap patofisiologi MS juga belum jelas, sehingga diperlukan pertimbangan hati-hati untuk penerapannya pada penyakit ini.

8. Referensi

Alorainy J, Alorfi Y, Karanjia R, Badeeb N. A Comprehensive Review of Leber Hereditary Optic Neuropathy and Its Association with Multiple Sclerosis-Like Phenotypes Known as Harding’s Disease. Eye Brain. 2024;16:17-24.
Wong DCS, Makam R, Yu-Wai-Man P. Advanced therapies for inherited optic neuropathies. Eye. 2026;40:177-184.
Hu JL, Hsu CC, Hsiao YJ, et al. Leber’s hereditary optic neuropathy: Update on the novel genes and therapeutic options. J Chin Med Assoc. 2024;87:12-16.
Klopstock T, et al. Real-world outcomes from treatment with oral idebenone in Leber hereditary optic neuropathy. Eye. 2025. [doi:10.1038/s41433-025-03993-x]