مرض هاردينغ هو حالة تتميز بوجود أعراض عصبية مزيلة للميالين مشابهة للتصلب المتعدد (MS) على خلفية طفرة في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) المرتبطة باعتلال العصب البصري الوراثي ليبر (LHON). وقد سُمي بهذا الاسم نسبةً إلى هاردينغ وزملائه الذين وصفوا في عام 1992 ثماني نساء مصابات باعتلال العصب البصري الثنائي مع تاريخ عائلي لـ LHON (ست منهن ظهرت عليهن أعراض عصبية مطابقة لـ MS).1)
تم الإبلاغ عن 88 حالة في الأدبيات حتى الآن.1) 70.4% من المرضى (62 حالة) من الإناث، بنسبة جنس 2.38:1.1) وهذا يتناقض مع LHON الذي يصيب الذكور بشكل أكبر (93.1% ذكور)، مما يشير إلى أن الاستعداد الأنثوي للتصلب المتعدد قد يلعب دورًا. متوسط عمر ظهور المرض هو 30.5 سنة.1)
يبلغ معدل انتشار LHON في اليابان حوالي 1/50,000 (يقدر إجمالي عدد المرضى في البلاد بحوالي 4,000-5,000 شخص)، وفي المملكة المتحدة 1/31,000، وفي أستراليا 1/68,000.1)في عام 2015، تم تصنيف LHON كمرض نادر في اليابان وتم وضع معايير تشخيصية. يبلغ عدد الحالات الجديدة سنويًا حوالي 117 حالة، و47% منها تحدث قبل سن الثلاثين.
المرحلة الحادة
احمرار واحتقان القرص البصري: مصحوب بوذمة طبقة الألياف العصبية حول القرص.
توسع الشعيرات الدموية في الشبكية: يُلاحظ توسع الشعيرات الدموية وزيادة تعرج الأوعية الدموية.
عدم تسرب في تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسئين: لا يُلاحظ تسرب صبغة الفلوريسئين من القرص البصري المحمر. هذه نقطة فارقة مهمة عن التهاب العصب البصري.
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يُعتقد أنه يمكن ملاحظة تورم القرص البصري قبل ظهور الأعراض.
المرحلة المزمنة
ضمور القرص البصري: يبقى ضمور القرص بعد انتهاء الالتهاب.
ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL): يُظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) ترققًا في الطبقات الداخلية للشبكية، خاصةً في حزمة الألياف العصبية الحليمية البقعية.
انخفاض حدة البصر المصححة النهائية: غالبًا ما تبقى حوالي 0.01. يتم الحفاظ على الإحساس بالضوء.
الحفاظ على منعكس الحدقة للضوء: مقارنة بأمراض العصب البصري الأخرى، يظل منعكس الحدقة للضوء محفوظًا أو يكون ضعيفًا فقط.
سبب مرض هاردينغ هو طفرة ممرضة في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). الطفرات الرئيسية الثلاث جميعها تشفر وحدات فرعية من المركب الأول، وتؤدي إلى تحريض موت الخلايا المبرمج للخلايا العقدية الشبكية (RGC) عبر ضعف تخليق ATP وزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). 3)
فيما يلي توزيع الطفرات في 88 حالة من مرض هاردينغ.
| الطفرة | الجين | النسبة في مرض هاردينغ |
|---|---|---|
| m.11778G>A | MT-ND4 | 69.3% (61/88 حالة) |
| m.14484T>C | MT-ND6 | 12.5% |
| m.3460G>A | MT-ND1 | 10.2% |
الاقتباس: Alorainy J et al. 20241)
طفرة MT-ND4 تمثل 90% من حالات LHON في آسيا و70% في أوروبا. 3) كما تشكل هذه الطفرات الجينية الثلاث 95% من المرضى المحليين.
ينتقل mtDNA من الأم إلى الطفل (وراثة أمية). لا ينتقل إلى أحفاد المرضى الذكور.
كآلية لتعايش LHON وMS، تم اقتراح الفرضيات الثلاث التالية. 1)
مرض LHON أكثر شيوعًا بين الذكور (93.1% ذكور)، بينما 70.4% من مرضى هاردينغ من الإناث. يرتبط ذلك بكون التصلب المتعدد أكثر شيوعًا بين النساء. تُطرح فرضية أن العوامل الوراثية والبيئية المؤهبة للتصلب المتعدد قد تؤدي إلى ظهور LHON لدى حاملي طفرات mtDNA بدون أعراض.1) كما تشير بعض الأدلة إلى أن إشارات الإستروجين قد تشارك في إمراضية LHON.2)
يُعرَّف مرض هاردينغ بأنه “مريض يستوفي معايير تشخيص التصلب المتعدد ولديه طفرة رئيسية في اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي” (بفيفر وآخرون).
في اليابان، تُطبق معايير تشخيص اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي التي تم وضعها في عام 2015.
| الفحص | الهدف/النتائج الرئيسية |
|---|---|
| تحليل mtDNA ولوحة الجينات المتعددة | تحديد الطفرات m.3460G>A وm.11778G>A وm.14484T>C |
| التصوير بالرنين المغناطيسي | تأكيد آفات المادة البيضاء المزيلة للميالين ذات الإشارة العالية في T2 |
| تصوير الأوعية الدموية بالفلوريسئين | وجود أو عدم وجود تسرب الصبغة من القرص البصري (عدم التسرب هو نقطة التمييز) |
| التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) | ترقق حزمة الألياف العصبية البقعية الحليمية |
| تخطيط كهربية القلب (ECG) | استبعاد متلازمة الإثارة البطينية المبكرة |
من الضروري التفريق بين الاعتلال العصبي البصري السام، وضمور العصب البصري السائد الجسدي (ADOA)، وضمور البقعة الصفراء الخفي، وضمور المخاريط، والاعتلال العصبي البصري الانضغاطي، وطيف التهاب النخاع والعصب البصري (NMOSD).
لا يوجد علاج مثبت. فيما يلي الإجراءات الحالية.
في ظل عدم وجود علاج قياسي، تم تجربة العلاجات التالية.
لا يوجد علاج محدد، والعلاج يركز على تخفيف الأعراض. بعض المرضى يستوردون الإيديبينون شخصيًا ويتناولونه عن طريق الفم، لكن الأدلة على فعاليته في مرض هاردينغ ضعيفة. 4) الوضع الحالي يشمل استخدام المكملات مثل CoQ10 وفيتامينات ب، والإقلاع عن التدخين، ورعاية ضعف البصر، والاستشارة الوراثية.
الآلية الأساسية لاعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي (LHON) تنشأ من خلل في الوحدة الفرعية للمعقد I (سلسلة التنفس الميتوكوندرية) بسبب طفرة في الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA). يؤدي خلل نقل الإلكترونات إلى انخفاض تخليق ATP، وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في نفس الوقت. وهذا يحفز موت الخلايا المبرمج للخلايا العقدية الشبكية (RGC)، مما يؤدي إلى ضمور العصب البصري. 3)
هناك اختلاف في معدل استعادة البصر حسب الطفرة؛ فطفرة MT-ND4 لها معدل استعادة بصر يتراوح بين 4-25%، وهو أقل من طفرات MT-ND1 وMT-ND6. 3) محليًا، طفرة mt11778 (MT-ND4) الأكثر شيوعًا لها معدل تحسن بصري يبلغ بضعة بالمائة فقط. طفرة mt14484 (MT-ND6) لديها أعلى معدل تحسن.
نظرًا لأن معدل الاختراق (النفاذية) لـ LHON أعلى لدى الذكور، فقد اقترح تورط جين نووي مرتبط بالكروموسوم X. 3)
في علم الأمراض النسيجي لـ LHON-MS، تتوسط الخلايا التائية والبلاعم/الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة الضرر النسيجي. وجود خلايا التهابية داخل آفات LHON غير معتاد ويشير إلى آلية مناعية مبكرة. 1) تساهم تغيرات المادة البيضاء ليس فقط في إزالة الميالين الشبيهة بالتصلب المتعدد ولكن أيضًا في التخلخل وانتشار شحوب الميالين. يُفترض أن الخلل الوظيفي الميتوكوندري والاستجابة المناعية الذاتية والمحاكاة الجزيئية هي آليات إزالة الميالين الالتهابية. 1)
تتراوح العواقب العصبية من إعاقة خفيفة إلى مسار مشابه لمرض التصلب المتعدد الانتكاسي-الهاجع.
تم تطوير علاج جيني (لينادوجين نولبارفوفيك؛ rAAV2/2-ND4) لمرضى LHON الذين يعانون من طفرة MT-ND4. يعمل هذا العلاج على إدخال بروتين ND4 من النوع البري إلى ميتوكوندريا الخلايا العقدية الشبكية من خلال التعبير الجيني غير المتجانس. 2)
في دراسة REVERSE (2019)، تم الإبلاغ عن تحسن متوسط في أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) بمقدار -0.308 LogMAR في العين المعالجة بالحقن الزجاجي، و -0.259 LogMAR في العين غير المعالجة. 2) وكانت النتائج تشير إلى انتقال مناعي إلى العين المقابلة. أظهر التحليل التجميعي (لتجارب RESCUE وREVERSE وRESTORE وREFLECT) تحسنًا بحوالي 21.5 حرفًا من مقياس ETDRS مقارنة بالمجموعة الضابطة. كان العلاج الثنائي أكثر فعالية من العلاج الأحادي (حوالي 12 مقابل 8 أحرف ETDRS)، وأظهر التحليل التلوي أن rAAV2/2-ND4 أكثر فعالية من إيديبينون، وكلاهما أكثر فعالية من المسار الطبيعي للمرض. 2)
حاليًا غير معتمد من EMA وFDA، ولم يتم التحقق من فعاليته ضد مرض هاردينغ. بينما يُتوقع أن يكون له تأثير على مكون LHON، فإن تأثيره على حالة التصلب المتعدد غير واضح. 2)
يتم دراسة طريقة حقن الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من iPSCs في الجسم الزجاجي لنقل الميتوكوندريا مباشرة إلى الخلايا العقدية الشبكية. تتوسط الأنابيب النانوية الأنبوبية المعتمدة على F-actin (TNT) عملية النقل. تم الإبلاغ عن منع انخفاض كثافة الخلايا العقدية الشبكية في فئران Ndufs4 KO، لكن لم يصل إلى التجارب السريرية. 3)
هناك مؤشرات على إمكانية تحسين الجهد المستثار البصري (VEP) في مرض التصلب المتعدد، ويجري دراسة تطبيقه على مرضى هاردينغ ذوي التشخيص البصري السيئ.
هناك حاجة لتطوير مؤشرات حيوية خاصة بمرض هاردينغ وإجراء دراسات مستقبلية. يجب أن يكون العلاج لهذا المرض الذي يجمع بين الاعتلال العصبي البصري الوراثي لليبر والتصلب المتعدد مخصصًا لكل حالة، والتعاون متعدد التخصصات ضروري.
rAAV2/2-ND4 هو علاج جيني لمرضى LHON الذين لديهم طفرة MT-ND4، ومن المتوقع أن يكون له تأثير على مكون LHON.2) ومع ذلك، لم يتم التحقق من فعاليته ضد مرض هاردينغ، وهو غير معتمد حاليًا من EMA وFDA. كما أن تأثيره على مرض التصلب المتعدد غير واضح، ويتطلب تطبيقه على هذا المرض دراسة متأنية.
