متلازمة بير (Behr syndrome) هي مرض وراثي نادر وصفه لأول مرة طبيب العيون كارل بير في عام 1909 1). يتبع نمط وراثة جسمي متنحي.
تحدث هذه المتلازمة بسبب متغيرات مرضية ثنائية الأليل في جين OPA1 1). بالإضافة إلى OPA1، تم الإبلاغ عن حالات ناتجة عن طفرات في OPA3 أو C12orf65. عندما يكون السبب طفرة في جين OPA3، يصاحب ذلك بيلة حمض 3-ميثيل جلوتاكونيك، ويسمى أيضًا متلازمة كوستيف.
يتمثل العرض الأساسي في ضمور العصب البصري الذي يبدأ في مرحلة الطفولة، إلى جانب أعراض عصبية متنوعة مثل الرنح المخيخي والشلل التشنجي السفلي والاعتلال العصبي المحيطي والإعاقة الذهنية. يختلف مزيج الأعراض حسب نوع الجين المسبب.
تؤدي الطفرات أحادية الأليل (متغايرة الزيجوت) في جين OPA1 إلى ضمور العصب البصري الوراثي السائد (ADOA). في ADOA، يكون الاعتلال العصبي البصري هو السمة الرئيسية، ولكن في الحالات الشديدة، يظهر النمط الظاهري “DOA plus” المصحوب بفقدان السمع، الرنح، الاعتلال العصبي المحيطي، وشلل العين الخارجي التدريجي 1).
ينشأ ADOA عن طفرات أحادية الأليل (متغايرة الزيجوت) في جين OPA1، ويتميز باعتلال عصبي بصري تدريجي بطيء. أما متلازمة بير فتحدث بسبب طفرات ثنائية الأليل (متغايرة الزيجوت المركبة)، وتختلف بإضافة أعراض عصبية متعددة الأجهزة مثل الرنح، التشنج، والاعتلال العصبي المحيطي إلى جانب ضمور العصب البصري.
تظهر الأعراض التالية منذ الطفولة المبكرة.
العلامات العينية
ضمور العصب البصري الثنائي: يظهر في مرحلة الطفولة المبكرة. يُلاحظ شحوب القرص البصري.
الرأرأة: تظهر منذ الولادة أو في مرحلة الطفولة المبكرة. قد تتفاقم مع مرور الوقت1).
انخفاض حدة البصر: في بعض الحالات، تنخفض إلى حوالي 20/2601). كما يضعف تخطيط كهربية الشبكية في الرؤية الليلية.
ضمور ظهارة الشبكية الصباغية: تم الإبلاغ عن وجود منطقة ضمور واسعة النطاق1).
العلامات العصبية
الرنح المخيخي: يظهر على شكل رعاش قصدي، وخلل في القياس، ومشية ذات قاعدة عريضة1).
الشلل التشنجي السفلي: فرط توتر عضلي في الأطراف السفلية وفرط المنعكسات الوترية.
الاعتلال العصبي المحيطي: قد يظهر على شكل انخفاض في ردود الأفعال الوترية في جميع أنحاء الجسم1).
الإعاقة الذهنية: تختلف شدتها حسب الحالة. قد يظل تطور اللغة سليمًا في بعض الحالات1).
قد يحدث تقلص عضلي في الأطراف السفلية (العضلات المقربة للفخذ، وأوتار الركبة، والعضلة النعلية، ووتر العرقوب). كما تم الإبلاغ عن اضطرابات حركة الجهاز الهضمي1).
على الرغم من ندرته، فقد تم الإبلاغ عنه. توجد تقارير سابقة عن نوبات رمعية عضلية أو نوبات بؤرية، كما تم الإبلاغ عن حالات من حالة الصرع المستعصية 1). لمزيد من التفاصيل، راجع قسم «الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية».
سبب متلازمة بير هو وجود متغيرات مرضية ثنائية الأليل في جين OPA1 1). نظرًا لأن الوراثة جسمية متنحية، فإن الوالدين عادة ما يكونان حاملين بدون أعراض.
فيما يلي توافق الجينات المسببة الرئيسية مع الأنماط الظاهرية.
| الجين المسبب | نمط الوراثة | النمط الظاهري المميز |
|---|---|---|
| OPA1 | وراثة جسمية متنحية | ضمور العصب البصري + أعراض عصبية |
| OPA3 | جسدي متنحي | + بيلة 3-ميثيل جلوتاكونيك |
| C12orf65 | جسدي متنحي | صورة متلازمة بيل النمطية |
في إحدى الحالات، تم تأكيد وجود طفرات مركبة غير متجانسة في جين OPA1: c.2287del (p.Ser763Valfs*15) وc.1311A>G (p.Ile437Met)1). الأولى موروثة من الأم والثانية من الأب.
تم تحديد أكثر من 500 متغير مرضي في جين OPA1. في ADOA، يُعرف c.2708_2711delTTAG كنقطة ساخنة، وهو شائع أيضًا بين اليابانيين.
عند حدوث ضمور العصب البصري الثنائي في مرحلة الطفولة مع العلامات العصبية التالية، يُشتبه في هذه المتلازمة.
يتم التشخيص النهائي عن طريق تحديد المتغيرات المرضية ثنائية الأليل في جين OPA11). تُستخدم فحوصات لوحة ضمور العصب البصري أو تحليل الإكسوم الكامل. بالإضافة إلى OPA1، يتم أيضًا فحص OPA3 وC12orf65.
فحص جين OPA1 ليس شائعًا كفحص خارجي عام. يجب إحالته إلى المرافق الأساسية مثل المستشفيات الجامعية. في السنوات الأخيرة، مع انتشار تحليل الإكسوم الكامل، تتزايد فرص التحليل.
لم يتم تطوير علاج محدد لهذه المتلازمة. يركز العلاج على معالجة الأعراض والرعاية الداعمة لكل عرض.
قد يتم التدخل الجراحي لتقلصات العضلات في الأطراف السفلية.
لا يوجد حاليًا علاج مثبت لاستعادة ضمور العصب البصري. يركز الدعم على تحسين جودة الحياة من خلال رعاية ضعف البصر. تجري أبحاث حول العلاج الجيني لاعتلال العصب البصري المرتبط بـ OPA1، والذي يُتوقع أن يكون خيارًا علاجيًا في المستقبل.
يقوم جين OPA1 بتشفير بروتين ميتوكوندري ينتمي إلى عائلة GTPase المرتبطة بالدينامين 1). يتوضع بروتين OPA1 في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ويؤدي الوظائف الهامة التالية.
يشارك بروتين OPA1 أيضًا في تكوين المشابك العصبية للخلايا العقدية الشبكية من خلال التوازن بين اندماج وانقسام الميتوكوندريا. يؤدي فقدان هذه الوظائف بسبب الطفرات ثنائية الأليل إلى تنكس وموت الخلايا العصبية (خاصة الخلايا العقدية الشبكية)1).
يتراوح معدل انتشار النوبات في مرض الميتوكوندريا بين 20-60% 1). يؤدي نقص ATP الناتج عن خلل في الفسفرة التأكسدية إلى اختلال التوازن بين الخلايا العصبية المثيرة والمثبطة، مما يسبب فرط الاستثارة العصبية ويؤدي إلى الصرع 1).
من سمات الصرع المصاحب لمرض الميتوكوندريا: البدء من المنطقة القذالية، وحالة الصرع غير الاختلاجية، والصرع الجزئي المستمر (epilepsia partialis continua) 1). في الحالات المقاومة للعلاج، قد يتطور إلى تنكس عصبي تقدمي واعتلال دماغي صرعي 1).
لم يتم فهم آلية نوبات شبيهة بالسكتة الدماغية (SLE) في مرض الميتوكوندريا بشكل كامل. الآليات المقترحة هي كما يلي 1).
أبلغ Jagadish وآخرون (2024) عن حالة مريض بمتلازمة بير لديه طفرات ثنائية الأليل في جين OPA1، حيث ظهرت عليه نوبات متكررة من حالة الصرع المستعصية للغاية وسكتة دماغية استقلابية في سن السابعة. أظهر التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ تقييدًا للانتشار في المهاد الأيسر والقشرة الجدارية القذالية اليسرى والقشرة الجبهية اليسرى، دون اتباع مناطق توزيع الأوعية الدموية. لم يتم الإبلاغ عن حالة الصرع المستعصية سابقًا في متلازمة بير، ولم يُسجل سوى حالة واحدة فقط من السكتة الدماغية الاستقلابية سابقًا1).
في حالات التشريح، بالإضافة إلى الضمور المركزي للعصب البصري، تم تأكيد وجود كريات محورية (محاور عصبية كروية) في النسيج العصبي (العصبي). في النوى المهادية والكرة الشاحبة، لوحظت كريات مصحوبة بفقدان الخلايا والدباق، وفي الجسم الركبي الوحشي، تم الإبلاغ عن اضطراب في الطبقات الطبيعية والدباق.
تجري حاليًا تجربة سريرية مبكرة لعلاج اعتلال العصب البصري الناجم عن طفرة OPA1 باستخدام تقنية تنظيم التعبير الجيني غير المعتمدة على الطفرة 2). تركز هذه التجربة بشكل أساسي على الضمور البصري الوراثي السائد (ADOA)، ولكن من المتوقع تطبيقه في المستقبل على متلازمة بير.
بالنسبة لاعتلالات الأعصاب البصرية الوراثية بشكل عام، يتم دراسة طرق العلاج التالية 2).
متلازمة بير هي مرض نادر للغاية، ويواجه إجراء التجارب السريرية واسعة النطاق تحديات مثل عدم التجانس الجيني، وتقلب المرض، وتحسين اختيار المرضى 2).
أبلغ جانيتزكي وآخرون (2018) عن تحليل بأثر رجعي للعلاج بالأرجينين الوريدي لـ 9 مرضى أطفال يعانون من مرض الميتوكوندريا (إجمالي 17 نوبة من السكتة الدماغية الشبيهة بالصرع). لوحظ تحسن سريري في حوالي 47% من نوبات السكتة الدماغية الشبيهة بالصرع الحادة، وكان فعالًا أيضًا في منع تطور السكتة الدماغية ومنع تكرارها. لم تُلاحظ أي أحداث سلبية1).
هناك تقارير تفيد بأن العلاج بالنظام الغذائي الكيتوني فعال أيضًا في علاج النوبات المرتبطة بأمراض الميتوكوندريا 1). يُعتقد أن انخفاض تخليق أكسيد النيتريك ونقص سلائفه (الأرجينين والسيترولين) يساهمان في مرض الذئبة الحمراء 1)، وتجري حاليًا أبحاث حول العلاج التعويضي بهذه المواد.
