El síndrome de Behr es un trastorno hereditario raro descrito por primera vez en 1909 por el oftalmólogo Carl Behr 1). Sigue un patrón de herencia autosómico recesivo.
Este síndrome es causado por variantes patogénicas bialélicas en el gen OPA1 1). También se han reportado casos causados por mutaciones en OPA3 o C12orf65. Cuando es causado por mutaciones en el gen OPA3, se asocia con aciduria 3-metilglutacónica y también se denomina síndrome de Costeff.
La característica central es la atrofia óptica que comienza en la infancia, junto con diversos síntomas neurológicos como ataxia cerebelosa, paraplejía espástica, neuropatía periférica y discapacidad intelectual. La combinación de síntomas varía según el gen causante.
Las mutaciones monoalélicas (heterocigotas) en el gen OPA1 causan atrofia óptica dominante autosómica (ADOA). La ADOA implica principalmente neuropatía óptica, pero los casos graves presentan un fenotipo “DOA plus” con pérdida auditiva, ataxia, neuropatía periférica y oftalmoplejía externa progresiva 1).
La ADOA es causada por una mutación monoalélica (heterocigótica) en el gen OPA1 y consiste principalmente en una neuropatía óptica lentamente progresiva. El síndrome de Behr se diferencia en que se desarrolla por mutaciones bialélicas (heterocigóticas compuestas) y presenta síntomas neurológicos multisistémicos como ataxia, espasticidad y neuropatía periférica, además de atrofia óptica.
Los siguientes síntomas aparecen desde la infancia.
Hallazgos oculares
Atrofia óptica bilateral: De inicio en la infancia. Se observa palidez del disco óptico.
Nistagmo: Aparece de forma congénita o en la primera infancia. Puede empeorar con el tiempo1).
Disminución de la agudeza visual: En algunos casos, disminuye a aproximadamente 20/2601). Las respuestas del electrorretinograma escotópico también se reducen.
Atrofia del epitelio pigmentario de la retina: Se han reportado áreas extensas de atrofia1).
Hallazgos neurológicos
Ataxia cerebelosa: Se presenta con temblor intencional, dismetría y marcha de base ancha1).
Paraparesia espástica: Aumento del tono muscular e hiperreflexia en las extremidades inferiores.
Neuropatía periférica: Puede manifestarse como disminución de los reflejos tendinosos profundos en todo el cuerpo1).
Discapacidad intelectual: La gravedad varía según el caso. El desarrollo del lenguaje puede conservarse en algunos casos1).
Pueden presentarse contracturas musculares en las extremidades inferiores (aductores de cadera, isquiotibiales, sóleo, tendón de Aquiles). También se ha informado de trastornos de la motilidad gastrointestinal1).
Es raro pero se ha informado. Se han descrito convulsiones mioclónicas y focales, y también se han reportado casos de estado epiléptico refractario1). Consulte la sección “Fisiopatología y mecanismos detallados” para más detalles.
La causa del síndrome de Behr son las variantes patogénicas bialélicas en el gen OPA1 1). Debido a la herencia autosómica recesiva, ambos padres suelen ser portadores y asintomáticos.
A continuación se muestran los principales genes causales y sus fenotipos correspondientes.
| Gen causal | Patrón de herencia | Fenotipo característico |
|---|---|---|
| OPA1 | Autosómico recesivo | Atrofia óptica + síntomas neurológicos |
| OPA3 | Autosómico recesivo | +3-metilglutacónica aciduria |
| C12orf65 | Autosómico recesivo | Hallazgos típicos del síndrome de Behr |
En un caso, se confirmó una mutación heterocigota compuesta de c.2287del (p.Ser763Valfs*15) y c.1311A>G (p.Ile437Met) en el gen OPA1 1). La primera fue heredada de la madre y la segunda del padre.
Se han identificado más de 500 tipos de variantes patogénicas en el gen OPA1. En ADOA, c.2708_2711delTTAG se conoce como un punto caliente y también es frecuente en japoneses.
Sospeche este síndrome cuando la atrofia óptica bilateral de inicio en la infancia se acompañe de los siguientes hallazgos neurológicos.
El diagnóstico definitivo se realiza mediante la identificación de variantes patogénicas bialélicas en el gen OPA1 1). Se utilizan paneles de atrofia óptica o secuenciación del exoma completo. Además de OPA1, también se examinan OPA3 y C12orf65.
La prueba genética de OPA1 no está ampliamente disponible como prueba comercial externa. Debe derivarse a centros de referencia como hospitales universitarios. En los últimos años, la disponibilidad de la secuenciación del exoma completo ha aumentado las oportunidades de análisis.
No se ha establecido un tratamiento específico para este síndrome. El manejo se centra en la terapia sintomática y de apoyo para cada síntoma.
Puede ser necesaria una intervención quirúrgica para las contracturas musculares de las extremidades inferiores.
Actualmente, no existe un tratamiento establecido para revertir la atrofia óptica. El apoyo mediante cuidados de baja visión es el pilar. La investigación en terapia génica para la neuropatía óptica relacionada con OPA1 está en curso y se espera como una opción de tratamiento futura.
El gen OPA1 codifica una proteína mitocondrial perteneciente a la familia de las GTPasas relacionadas con la dinamina 1). La proteína OPA1 se localiza en la membrana mitocondrial interna y desempeña las siguientes funciones importantes.
La proteína OPA1 también participa en la formación de sinapsis de las células ganglionares de la retina a través del equilibrio entre la fusión y fisión mitocondrial. La pérdida de estas funciones debido a mutaciones bialélicas provoca degeneración y muerte celular de las neuronas (especialmente las células ganglionares de la retina)1).
La prevalencia de convulsiones en la enfermedad mitocondrial se reporta entre el 20 y el 60%1). La deficiencia de ATP debido a la alteración de la fosforilación oxidativa conduce a un desequilibrio entre neuronas excitatorias e inhibitorias, provocando una excitación neuronal excesiva y epilepsia1).
Las características de la epilepsia asociada a la enfermedad mitocondrial incluyen inicio en la región occipital, estado epiléptico no convulsivo y epilepsia parcial continua1). Los casos refractarios pueden progresar a neurodegeneración progresiva y encefalopatía epiléptica1).
La fisiopatología de los episodios similares a un accidente cerebrovascular (SLE) en la enfermedad mitocondrial no se ha dilucidado por completo. Los mecanismos propuestos son los siguientes1).
Jagadish et al. (2024) informaron de un caso de un paciente con síndrome de Behr portador de mutaciones bialélicas en el gen OPA1 que presentó estado epiléptico superrefractario recurrente y accidente cerebrovascular metabólico a los 7 años. La RMN craneal mostró restricción de la difusión en el tálamo izquierdo, la corteza parietooccipital izquierda y la corteza frontal izquierda, sin seguir los territorios vasculares. El estado epiléptico no se había informado previamente en el síndrome de Behr, y solo se había informado un caso de accidente cerebrovascular metabólico1).
En casos de autopsia, se ha observado atrofia central del nervio óptico y esferoides axonales en el neuropilo. Se encuentran esferoides con pérdida celular y gliosis en los núcleos talámicos y el globo pálido, y se ha reportado alteración de la estructura laminar normal y gliosis en el cuerpo geniculado lateral.
Para la neuropatía óptica causada por mutaciones en OPA1, se están realizando ensayos clínicos tempranos que utilizan tecnología de regulación de la expresión génica independiente de la mutación 2). Estos se dirigen principalmente a la atrofia óptica autosómica dominante (ADOA), pero también se espera su aplicación futura al síndrome de Behr.
Para las neuropatías ópticas hereditarias en general, se están investigando los siguientes enfoques terapéuticos 2).
El síndrome de Vail es una enfermedad extremadamente rara, y la realización de ensayos clínicos a gran escala enfrenta desafíos como la heterogeneidad genética, la variabilidad de la enfermedad y la optimización de la selección de pacientes2).
Ganetzky et al. (2018) informaron un análisis retrospectivo de la terapia con arginina intravenosa en 9 pacientes pediátricos con enfermedad mitocondrial (un total de 17 episodios de SLE). Se observó mejoría clínica en aproximadamente el 47% de los episodios agudos de SLE, y la terapia fue efectiva para prevenir la progresión y recurrencia del SLE. No se observaron eventos adversos1).
La terapia con dieta cetogénica también se ha reportado como efectiva para tratar las convulsiones en enfermedades mitocondriales1). Se cree que la disminución de la síntesis de óxido nítrico y la deficiencia de sus precursores (arginina y citrulina) contribuyen al SLE1), y la investigación sobre la terapia de suplementación está en curso.
