Синдром Бера (Behr syndrome) — редкое наследственное заболевание, впервые описанное в 1909 году офтальмологом Карлом Бером1). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Этот синдром вызывается биаллельными патогенными вариантами гена OPA11). Также описаны случаи, вызванные мутациями в генах OPA3 или C12orf65. Мутации гена OPA3 сопровождаются 3-метилглутаконовой ацидурией и также называются синдромом Костеффа.
Основным проявлением является атрофия зрительного нерва, начинающаяся в детстве, в сочетании с разнообразными неврологическими симптомами: мозжечковая атаксия, спастическая параплегия, периферическая нейропатия и умственная отсталость. Комбинация симптомов зависит от пораженного гена.
Гетерозиготные мутации гена OPA1 вызывают аутосомно-доминантную атрофию зрительного нерва (ADOA). ADOA проявляется преимущественно оптической нейропатией, но в тяжелых случаях может наблюдаться фенотип «DOA plus» с потерей слуха, атаксией, периферической нейропатией и прогрессирующей наружной офтальмоплегией1).
ADOA вызывается мутацией одного аллеля (гетерозиготной) гена OPA1 и в основном проявляется медленно прогрессирующей оптической нейропатией. Синдром Бера возникает при мутациях обоих аллелей (компаунд-гетерозиготность) и отличается тем, что помимо атрофии зрительного нерва сопровождается мультисистемными неврологическими симптомами, такими как атаксия, спастичность и периферическая нейропатия.
Следующие симптомы появляются в раннем детском возрасте.
Глазные проявления
Двусторонняя атрофия зрительного нерва: возникает в младенчестве. Отмечается побледнение диска зрительного нерва.
Нистагм : врожденный или появляющийся в раннем младенчестве. Может усиливаться с течением времени 1).
Снижение остроты зрения : в некоторых случаях до примерно 20/260 1). Также снижается реакция электроретинограммы на темновую адаптацию.
Атрофия пигментного эпителия сетчатки : сообщалось о обширных участках атрофии 1).
Неврологические проявления
Мозжечковая атаксия : проявляется интенционным тремором, дисметрией и широкой походкой 1).
Спастическая параплегия : гипертонус нижних конечностей и повышение сухожильных рефлексов.
Периферическая нейропатия: может проявляться снижением сухожильных рефлексов по всему телу1).
Умственная отсталость : степень варьируется в зависимости от случая. Речевое развитие может сохраняться в некоторых случаях1).
Может наблюдаться мышечная контрактура нижних конечностей (приводящие мышцы бедра, подколенные сухожилия, камбаловидная мышца, ахиллово сухожилие). Также сообщалось о нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта1).
Редко, но сообщается. Имеются сообщения о миоклонических приступах и фокальных приступах, а также описаны случаи рефрактерного эпилептического статуса1). Подробнее см. раздел «Патофизиология и детальный механизм развития».
Причиной синдрома Бера является биаллельный патогенный вариант гена OPA11). Вследствие аутосомно-рецессивного наследования родители обычно являются бессимптомными носителями.
Соответствие основных генов-причин и фенотипов приведено ниже.
| Ген-причина | Тип наследования | Характерный фенотип |
|---|---|---|
| OPA1 | Аутосомно-рецессивный | Атрофия зрительного нерва + неврологические симптомы |
| OPA3 | аутосомно-рецессивный | + 3-метилглутаконовая ацидурия |
| C12orf65 | аутосомно-рецессивный | типичная картина синдрома Бера |
В одном случае была подтверждена компаунд-гетерозиготная мутация c.2287del (p.Ser763Valfs*15) и c.1311A>G (p.Ile437Met) в гене OPA11). Первая была материнского происхождения, вторая — отцовского.
В гене OPA1 идентифицировано более 500 патогенных вариантов. При ADOA мутация c.2708_2711delTTAG известна как горячая точка и также часто встречается у японцев.
При двусторонней атрофии зрительного нерва, возникшей в детском возрасте, следует заподозрить данный синдром при наличии следующих неврологических признаков.
Окончательный диагноз основывается на выявлении биаллельных патогенных вариантов гена OPA11). Используется панельное тестирование атрофии зрительного нерва или полное секвенирование экзома. Помимо OPA1, также исследуются OPA3 и C12orf65.
Генетическое тестирование OPA1 не является широко распространенным в качестве внешнего анализа. Его необходимо направлять в крупные учреждения, такие как университетские больницы. В последние годы с распространением полного секвенирования экзома возможности анализа увеличиваются.
Специфического лечения этого синдрома не установлено. Ведение в основном заключается в симптоматической и поддерживающей терапии каждого проявления.
При мышечных контрактурах нижних конечностей может проводиться хирургическое вмешательство.
В настоящее время не существует установленного метода лечения, позволяющего восстановить атрофию зрительного нерва. Основное внимание уделяется поддержке жизни с помощью коррекции слабовидения. Исследования генной терапии для оптической нейропатии, связанной с OPA1, продолжаются и рассматриваются как перспективный вариант лечения в будущем.
Ген OPA1 кодирует митохондриальный белок, принадлежащий к семейству динамин-подобных GTPаз1). Белок OPA1 локализуется во внутренней митохондриальной мембране и выполняет следующие важные функции.
Белок OPA1 также участвует в формировании синапсов ганглиозных клеток сетчатки, регулируя баланс между слиянием и делением митохондрий. Потеря этих функций из-за биаллельных мутаций приводит к дегенерации и гибели нервных клеток, особенно ганглиозных клеток сетчатки1).
Распространенность судорог при митохондриальных заболеваниях составляет 20–60%1). Дефицит АТФ из-за нарушения окислительного фосфорилирования вызывает дисбаланс между возбуждающими и тормозными нейронами, что приводит к чрезмерному возбуждению нейронов и эпилепсии1).
Характерные особенности эпилепсии, связанной с митохондриальными заболеваниями, включают затылочное начало, бессудорожный эпилептический статус и эпилепсию парциальную непрерывную (epilepsia partialis continua)1). В рефрактерных случаях может развиться прогрессирующая нейродегенерация и эпилептическая энцефалопатия1).
Патогенез инсультоподобных эпизодов (stroke-like episode; SLE) при митохондриальных заболеваниях полностью не выяснен. Предполагаемые механизмы следующие 1).
Джагадиш и др. (2024) сообщили о случае пациента с синдромом Бера с биаллельными мутациями гена OPA1, у которого в возрасте 7 лет развились рецидивирующий суперрефрактерный эпилептический статус и метаболический инсульт. МРТ головного мозга выявила ограничения диффузии в левом таламусе, левой теменно-затылочной коре и левой лобной коре, не соответствующие сосудистым территориям. Эпилептический статус ранее не описывался при синдроме Бера, и был зарегистрирован только один предыдущий случай метаболического инсульта1).
При аутопсии, помимо центральной атрофии зрительного нерва, были подтверждены аксональные сфероиды в нейропиле. В таламическом ядре и бледном шаре обнаружены сфероиды с потерей клеток и глиозом, а в латеральном коленчатом теле сообщалось о нарушении нормальной слоистой структуры и глиозе.
Для оптической нейропатии, вызванной мутацией OPA1, проводится раннее клиническое исследование с использованием технологии регуляции экспрессии генов, не зависящей от мутации2). Исследование в основном направлено на аутосомно-доминантную оптическую атрофию (ADOA), но в будущем ожидается его применение и при синдроме Бера.
Для наследственных оптических нейропатий в целом исследуются следующие терапевтические подходы2).
Синдром Вейля является чрезвычайно редким заболеванием, и проведение крупномасштабных клинических испытаний сталкивается с такими проблемами, как генетическая гетерогенность, вариабельность заболевания и оптимизация отбора пациентов2).
Ganetzky и соавт. (2018) сообщили о ретроспективном анализе внутривенной терапии аргинином у 9 детей с митохондриальными заболеваниями (всего 17 эпизодов SLE). Клиническое улучшение наблюдалось примерно в 47% случаев острого SLE, и терапия была эффективна для предотвращения прогрессирования и рецидива SLE. Нежелательных явлений не отмечено1).
Кетогенная диета также показала эффективность в лечении судорог при митохондриальных заболеваниях1). Считается, что снижение синтеза оксида азота и дефицит его предшественников (аргинина, цитруллина) способствуют развитию SLE1), и исследования этих заместительных терапий продолжаются.
