Атаксия Фридрейха (FRDA) — прогрессирующее наследственное заболевание, поражающее центральную и периферическую нервную систему. Это наиболее частая аутосомно-рецессивная атаксия среди белого населения.
В 1863 году Николаус Фридрейх сообщил о ювенильной атаксии, сколиозе и семейной дегенерации сердца. Позже Пьер Мари отличил атаксию Фридрейха от других атаксий, установив концепцию заболевания.
Эпидемиологически наблюдаются большие региональные различия, распространенность составляет от 1:20 000 до 1:750 000. У европейцев она составляет около 1:21 0001), а в мире оценивается в 1:40 0002)–1:50 0003). Частота носительства составляет около 1/701). Заболевание часто встречается на юге Франции, севере Испании и в Ирландии, редко – в Скандинавии и России. В странах Африки к югу от Сахары и в Восточном полушарии частота еще ниже, но были зарегистрированы генетически подтвержденные случаи в Западной Африке (у туарегов в Мали с кровнородственными браками)3).
Тип наследования – аутосомно-рецессивный, частота встречаемости одинакова у мужчин и женщин. Типичный возраст начала – в среднем 15,5 лет, большинство случаев начинается до 25 лет. Часто начало приходится на возраст 8–15 лет2). Средняя продолжительность жизни составляет 39 лет, основная причина смерти – кардиомиопатия2).
QКак часто встречается атаксия Фридрейха?
A
Это наиболее распространенная наследственная атаксия среди белого населения, распространенность варьирует от 1:20 000 до 1:750 000 в зависимости от региона. В Европе она поражает примерно 1 из 21 000 человек1), а в мире оценивается как 1 из 40 000–50 0002)3). Частота носительства составляет около 1/701).
Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.
Зрительные симптомы: у некоторых пациентов наблюдается снижение остроты зрения и контрастной чувствительности, но у большинства на ранней стадии отсутствуют субъективные зрительные симптомы.
Прогрессирование двигательных симптомов варьируется от человека к человеку, но в среднем через 8 лет после появления первых симптомов самостоятельная ходьба становится невозможной, а через 11–15 лет требуется инвалидная коляска. При большом количестве повторов GAA сообщалось о необходимости инвалидной коляски через 5 лет 3).
Клинические данные (признаки, выявляемые врачом при осмотре)
Атактическая походка: неустойчивая походка во всех направлениях. Сопровождается дисметрией, гипотонией, дисдиадохокинезом и нарушением координации движений1).
Отсутствие глубоких сухожильных рефлексов : Отсутствие коленного и ахиллова рефлексов является обязательным критерием диагностических критериев Хардинга. Отсутствие рефлексов верхних конечностей также встречается часто. В некоторых случаях могут наблюдаться гиперрефлексия, спастичность или ножничная походка3).
Симптом Бабинского : Проявляется как разгибательный подошвенный рефлекс.
Скелетные деформации : Сколиоз (появляющийся на ранних стадиях), полая стопа (pes cavus), поясничный кифоз3).
Нистагм : Вследствие поражения мозжечково-стволовых цепей. Включает нистагм, зависимый от направления взгляда.
Квадратные волны (square-wave jerks) : Непроизвольные импульсные движения глаз во время фиксации.
Нарушение плавного прослеживания : Прослеживание цели становится ступенчатым (аномалия прослеживания).
Саккадическая дисметрия (saccadic dysmetria) : Появление чрезмерных или недостаточных саккад.
Атрофия зрительного нерва : Выявляется при офтальмоскопии. Офтальмологические признаки появляются у 30% пациентов.
Уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) : Обнаруживается с помощью ОКТ. Прямо коррелирует со снижением остроты зрения и контрастной чувствительности.
Дефект поля зрения : Начальный дефект поля зрения, прогрессирующий концентрически от периферии. Связан с потерей RNFL, зарегистрированной на ОКТ.
QВсегда ли появляются глазные симптомы?
A
При FRDA до 30% пациентов имеют офтальмологические признаки, но у большинства пациентов на начальном этапе отсутствуют субъективные зрительные симптомы. Атрофия зрительного нерва, уменьшение толщины RNFL и нарушения движений глаз выявляются при объективном обследовании и напрямую коррелируют со снижением остроты зрения и контрастной чувствительности. Рекомендуется регулярное офтальмологическое обследование.
Причиной FRDA является экспансия тринуклеотидного повтора GAA в интроне 1 гена FXN (фратаксин) на хромосоме 9. 96% случаев являются гомозиготами по биаллельной патогенной экспансии1). Остальные случаи представляют собой компаунд-гетерозиготы с экспансией GAA и точковой мутацией или экспансией GAA и внутригенной/полногенной делецией1).
Связь между количеством повторов GAA и заболеванием показана ниже.
Классификация
Количество повторов GAA
Норма
5–33
Промежуточный (носитель)
34–65
Патогенный
66 или более повторов (по другим данным, 90 или более) 1)3)
Чем больше количество повторов GAA, тем раньше возраст начала заболевания и тяжелее течение. В случае с чрезвычайно длинным числом повторов аллеля 999/766 заболевание началось в 11 лет, и в течение 5 лет потребовалась инвалидная коляска (быстрее, чем обычные 10 лет) 3). Прерывания в последовательности повторов могут отсрочить возраст начала заболевания 1).
Считается, что компаунд-гетерозиготы с интрагенной делецией + экспансией GAA имеют тенденцию к более раннему началу, быстрому прогрессированию и более тяжелой кардиомиопатии по сравнению с биаллельной экспансией, однако также сообщалось о случаях с типичным течением 1).
Близкородственные браки повышают риск развития заболевания из-за его аутосомно-рецессивного характера2)3). Заболевание чаще встречается среди популяций европейского происхождения.
QЕсли генетический тест показывает гомозиготный статус, возможно ли, что на самом деле это компаунд-гетерозигота?
A
ПЦР-фрагментный анализ и ТР-ПЦР не выявляют внутригенные делеции, поэтому кажущаяся биаллельная экспансия может на самом деле представлять собой комбинацию GAA-экспансии и внутригенной делеции1). Дополнительное тестирование с помощью MLPA (мультиплексной лигазной реакции с амплификацией зондов) и анализ образцов родителей необходимы для точного генетического консультирования.
Для клинической диагностики используются критерии Хардинга.
Категория
Основные пункты
Обязательные критерии
Начало в возрасте до 25 лет, прогрессирующая атаксия походки и конечностей, отсутствие коленного и ахиллова рефлексов, аксональная дегенерация, дизартрия (через 5 лет после начала)
ПЦР + ТР-ПЦР : Амплификация повтора GAA в интроне 1 для выявления экспандированного аллеля.
MLPA (мультиплексная лигазная амплификация зондов) : необходима для диагностики делеций и дупликаций, не выявляемых с помощью фрагментного анализа или TP-PCR1). Добавляется для исключения возможности того, что видимая биаллельная экспансия является компаунд-гетерозиготой.
Саузерн-блоттинг : в сочетании с ПЦР позволяет проводить диагностику с точностью более 99%3).
Исследование образцов родителей : необходимо для точного генетического консультирования1).
Электроокулография (ЭОГ) : используется для качественного и количественного анализа движений глаз. Оценивает зрительно-управляемые саккады (латентность и амплитуда), прослеживание (усиление при различных скоростях цели), ВОР (усиление при различных угловых скоростях головы) и фиксацию (анализ формы нистагма, латентность прямоугольных волн).
Оптическая когерентная томография (ОКТ) : количественное измерение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL). Можно подтвердить корреляцию со снижением остроты зрения и контрастной чувствительности.
Исследование поля зрения: оценка дефекта, прогрессирующего концентрически от периферии.
ЭКГ и эхокардиография: оценка кардиомиопатии, толщины стенки левого желудочка, фракции выброса и диастолической функции2). Требуется регулярный мониторинг.
Тесты, связанные с уровнем глюкозы2): глюкоза натощак, HbA1c, С-пептид, инсулин натощак, аутоантитела к островковым клеткам (GAD65, IA-2, ZnT8), HOMA2-IR, HOMA2-%B для раннего выявления и классификации диабета.
Клинические оценочные шкалы: FARS (Friedreich Ataxia Rating Scale), ICARS, SARA для количественной оценки неврологических симптомов2). При использовании SARA сообщалось об ухудшении на 0,77 балла (SE 0,06) в год при естественном течении2).
МРТ головного и спинного мозга: оценка атрофии мозжечка (в некоторых случаях появившейся через 3 года после начала3)) и дегенеративных изменений спинного мозга.
В настоящее время этиотропной терапии не существует; основой лечения является симптоматическая терапия и управление осложнениями с помощью мультидисциплинарного подхода.
Лечение сколиоза : при легкой и средней степени — ортезирование; при тяжелой — рассмотреть хирургическое вмешательство.
Лечение полой стопы : инъекция ботулинического токсина в икроножную мышцу и растяжка ахиллова сухожилия для улучшения подвижности.
Реабилитация : поддержание функций с помощью физиотерапии, трудотерапии и логопедии.
Офтальмология
Помощь при слабовидении : пациентам с нарушениями зрения вследствие атрофии зрительного нерва или сетчатки — предоставление луп, регулировка освещения и рекомендации по образу жизни.
Симптоматическое лечение нарушений движений глаз: При нистагме, зависящем от положения глаз, используются призматические очки (с добавлением одинаковой призматической силы на оба глаза в направлении, ухудшающем положение). При вертикальном нистагме, периодическом альтернирующем нистагме и саккадических движениях глаз назначают агонист GABA_B.
Пример рецепта (агонист GABA_B): 3–6 таблеток Габарона (5 мг), 1–3 раза в день.
Диабет, связанный с FRDA, обусловлен митохондриальной дисфункцией, поэтому выбор препаратов требует осторожности2).
Препараты, которых следует избегать: Метформин и тиазолидиндионы ингибируют митохондриальный комплекс I, поэтому их следует избегать2). Сульфонилмочевина несет риск стресса бета-клеток и гипогликемии.
Рекомендуемые сахароснижающие препараты: Предпочтительны ингибиторы ДПП-4 (например, ситаглиптин 100 мг/сут) и аналоги ГПП-12). Имеглимин (500 мг x 2/сут) может быть полезен как новый сахароснижающий препарат, нацеленный на митохондриальную функцию2).
Инсулинотерапия : начинать с дозы 0,5 Ед/кг/сут2).
Митохондриально-направленная адъювантная терапия: сообщается о комбинации L-карнитина 500 мг/сут, CoQ10 100 мг/сут и витамина E 400 МЕ/сут2).
В отчете о случае с использованием вышеуказанного режима уровень HbA1c улучшился с 13,3% до 8,4% (через 17 месяцев) и затем до 6,9% (еще через 19 месяцев), а показатель ICARS снизился с 85 до 71, что представляет собой улучшение на 14 баллов2).
QКакое лечение подходит для диабета, связанного с атаксией Фридрейха?
A
Из-за лежащей в основе митохондриальной дисфункции следует избегать метформина и тиазолидиндионов2). Рекомендуются ингибиторы ДПП-4 (например, ситаглиптин) и аналоги ГПП-1. Вспомогательная терапия, направленная на митохондрии, такая как L-карнитин, CoQ10 и витамин E, также может быть полезной2).
Фратаксин — это белок, локализованный во внутренней мембране митохондрий. Он участвует в метаболизме железа (хранение железа и сборка железо-серных кластеров) и необходим для нормального функционирования митохондриальной дыхательной цепи1).
Удлинение повторов GAA вызывает транскрипционное сайленсинг (transcriptional silencing) и снижает уровень мРНК FXN1). Дефицит фратаксина приводит к следующему.
Накопление железа в митохондриях: из-за нарушения переработки железа.
Снижение продукции АТФ: дисфункция комплексов дыхательной цепи2).
Увеличение АФК: усиление окислительного стресса1)2).
Спинномозговой ганглий : маленький и атрофичный, задний корешок тонкий и серого цвета.
Спинной мозг: уменьшение диаметра по всей длине, особенно выраженное в грудном отделе. Прогрессирующая дегенерация кортикоспинального тракта, спиноцеребеллярного тракта и задних столбов.
Дефицит фратаксина приводит к колебаниям уровня внутриклеточного железа, делая ганглиозные клетки сетчатки (ГКС) уязвимыми к окислительному стрессу. До 30% пациентов с ФА имеют офтальмологические признаки. Поражаются как стволово-мозжечковые цепи, так и зрительный нерв. Уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) напрямую коррелирует со снижением остроты зрения и контрастной чувствительности, а ранние дефекты поля зрения, прогрессирующие концентрически от периферии, связаны с потерей RNFL, зарегистрированной на ОКТ.
Митохондриальная дисфункция является основной причиной диабета, связанного с FRDA2).
Дисфункция β-клеток : Нарушение продукции АТФ снижает секрецию инсулина, что в конечном итоге приводит к потере β-клеток.
Нарушение секреции α-клеток : Парадоксальная гиперглюкагонемия при гипергликемии и недостаточный глюкагоновый ответ при гипогликемии2).
Механизмы инсулинорезистентности : Снижение захвата глюкозы из-за нарушения окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах, эктопическое накопление жира в печени и мышцах вследствие нарушения липидного обмена, нарушение передачи сигналов инсулина из-за хронического воспаления и окислительного стресса, аномальная продукция глюкозы печенью из-за автономной нейропатии, и вторичное ухудшение метаболизма из-за физической бездеятельности и атрофии мышц, связанных с атаксией2).
У носителей интрагенной делеции наблюдается тенденция к более раннему началу, быстрому прогрессированию и тяжелой кардиомиопатии по сравнению с биаллельной экспансией1). Если делеция удаляет стартовый кодон, продукция белка полностью прекращается1).
QПочему при атаксии Фридрейха возникают глазные симптомы?
A
Нарушение метаболизма железа и окислительный стресс, вызванные дефицитом фратаксина, повреждают ганглиозные клетки сетчатки. Уменьшение толщины RNFL напрямую коррелирует со снижением остроты зрения и контрастной чувствительности, вызывая дефект поля зрения, прогрессирующий концентрически от периферии. Кроме того, повреждение цепей ствола мозга и мозжечка приводит к нарушениям движений глаз, таким как нистагм, нарушения плавного слежения и нарушения измерения саккад.
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
В клиническом исследовании Cooper et al. (2008) сообщалось о значительном улучшении показателя ICARS в течение двух лет при комбинированной терапии CoQ10 и витамином E2).
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании Schöls et al. (2005) было показано, что введение L-карнитина значительно улучшает продукцию митохондриального АТФ2).
Sureshkumar et al. (2025) лечили 32-летнюю женщину с диабетом, связанным с атаксией Фридрейха, комбинацией инсулинотерапии, ситаглиптина, L-карнитина, CoQ10, витамина E, нейротропных витаминов и имеглимина2). Уровень HbA1c улучшился с 13,3% до 8,4% через 17 месяцев и до 6,9% через 19 месяцев, а показатель ICARS снизился с 85 до 71, улучшение на 14 баллов (HOMA2-IR: 4,5→1,2; HOMA2-%B: 5→60; MAGE: 120→70 мг/дл; CV: 43%→34,9%). В то время как естественное течение по SARA прогнозирует ухудшение примерно на 2,31 балла за три года, было отмечено положительное отклонение примерно на 16 баллов. Это первый зарегистрированный случай одновременной долгосрочной стабилизации уровня глюкозы в крови и улучшения атаксии.
Считается, что имеглимин действует за счет улучшения активности дыхательной цепи, снижения окислительного стресса и стимуляции синтеза АТФ/NAD+2).
Терапия AAV-векторами : Клиническое исследование AAVrh.10hFXN, направленное на введение нормального гена FXN в сердце и нервную систему, продолжается и показало раннее улучшение экспрессии FXN и маркеров заболевания (Munoz-Zuluaga et al. 2023)2).
CRISPR-Cas9 : с целью удаления повторяющихся последовательностей GAA проводятся исследования на клетках и мышиных моделях YG8R (Ouellet et al. 2017)2).
Задача : Необходимо контролировать иммунный ответ и разработать безопасный метод доставки генов2).
Aguilera и соавт. (2023) идентифицировали новую интрагенную делецию, включающую 5’UTR и экзоны 1-2 гена FXN, при исследовании образцов родителей пациента с предполагаемой биаллельной экспансией 1). До сих пор в литературе сообщалось только о 10 интрогенных делециях, но предполагается, что на самом деле они могут встречаться чаще. Стандартизация дополнительного генетического анализа с помощью MLPA и исследования родительских образцов считается задачей на будущее.
Сообщение о первом подтвержденном случае в Западной Африке указывает на необходимость крупномасштабных когортных исследований в различных этнических и географических условиях3). Идентификация модифицирующих заболевание вариантов может стать будущей терапевтической мишенью.
Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
