弗里德賴希運動失調症

一目瞭然的重點

1. 弗里德賴希運動失調症是什麼

弗里德賴希運動失調症（Friedreich Ataxia; FRDA）是一種影響中樞及周邊神經系統的進行性遺傳疾病。在白人族群中，它是最常見的體染色體隱性遺傳性運動失調症。

1863年，尼古拉斯·弗里德賴希報告了年輕發病的運動失調、脊柱側彎及家族性心臟變性。後來，皮埃爾·馬里將FRDA與其他運動失調症區分開來，確立了該疾病的概念。

流行病學上，地區差異很大，盛行率報告為1:20,000至1:750,000。歐洲人約為1:21,000¹⁾，全球估計為1:40,000²⁾至1:50,000³⁾。帶因者頻率約為1/70¹⁾。在法國南部、西班牙北部和愛爾蘭頻率較高，而在斯堪地納維亞和俄羅斯則較低。在撒哈拉以南非洲和東半球則更低，但在西非（馬利共和國的圖阿雷格族近親通婚家族）也有遺傳學確認的病例報告³⁾。

遺傳模式為體染色體隱性，男女發病率相同。典型發病年齡平均為15.5歲，多數在25歲前發病。8至15歲發病最常見²⁾。平均壽命為39歲，主要死因是心肌病²⁾。

Q 弗里德賴希運動失調症發生的頻率有多高？

在白人族群中最常見的遺傳性運動失調症，盛行率因地區而異，範圍為1:20,000至1:750,000。在歐洲約為每21,000人中有1人¹⁾，全球估計為每40,000至50,000人中有1人²⁾³⁾。帶因者頻率約為1/70¹⁾。

2. 主要症狀與臨床表現

Petya Bogdanova-Mihaylova, Helena Maria Plapp, Hongying Chen et al. Longitudinal Assessment Using Optical Coherence Tomography in Patients with Friedreich’s Ataxia. Tomography. 2021 Dec 8; 7(4):915. Figure 1. PMCID: PMC8706975. License: CC BY.

圖：Friedreich運動失調症患者的脊髓小腦萎縮示意圖，顯示脊髓後索、皮質脊髓束及小腦齒狀核的退化

自覺症狀

步態障礙：最常見的初始症狀。從全方位不穩定步態開始。
上肢笨拙與震顫：部分病例以手部震顫為初始症狀³⁾。
構音障礙：常在發病後10至15年內出現。
感覺症狀：出現深部感覺（本體感覺）喪失。
視覺症狀：部分患者出現視力下降、對比敏感度下降，但大多數患者初期無視覺自覺症狀。

運動症狀的進展因人而異，但從初發症狀起平均約8年無法獨自行走，11～15年需要輪椅。有報告指出，GAA重複次數較長的患者在5年內就需要輪椅³⁾。

臨床所見（醫師檢查時確認的所見）

全身神經學所見

運動失調性步態：全方位不穩定步態。伴隨測量障礙、肌張力低下、反覆拮抗運動不全、協同運動時間障礙¹⁾。

深部肌腱反射消失：膝腱反射、跟腱反射消失是Harding診斷標準的必要項目。上肢反射消失也常見。部分病例出現反射亢進、痙攣、剪刀步態³⁾。

巴賓斯基徵：表現為伸性足底反應。

骨骼變形：脊柱側彎（早期出現）、凹足（pes cavus）、腰椎後彎³⁾。

全身併發症：肥厚型心肌病（最高63%）、糖尿病（5〜40%）²⁾。

神經眼科所見

眼振（nystagmus）：因小腦・腦幹迴路受損所致。包括眼位依賴性眼振。

矩形波跳動（square-wave jerks）：固視時混入的不隨意衝動性眼球運動。

追隨眼球運動障礙：視標追蹤呈階梯狀（追隨異常）。

跳視測量障礙（saccadic dysmetria）：出現過大或過小跳視。

視神經萎縮：眼底檢查確認。最多30%患者出現眼科徵兆。

RNFL厚度減少：OCT檢測。與視力及對比敏感度下降直接相關。

視野缺損：從周邊部同心圓狀進展的初期視野缺損。與OCT記錄的RNFL消失相關。

Q 眼科症狀一定會出現嗎？

FRDA中最多30%的患者出現眼科徵象，但許多患者初期缺乏視覺自覺症狀。視神經萎縮、RNFL厚度減少、眼球運動障礙可通過客觀檢查檢測，並與視力及對比敏感度下降直接相關。建議定期進行眼科檢查。

3. 原因與風險因素

基因異常

FRDA的原因為第9號染色體上FXN（frataxin）基因內含子1中GAA三核苷酸重複序列的擴增。96%的病例為雙等位基因致病性擴增的純合子¹⁾。其餘病例為GAA擴增與點突變，或GAA擴增與基因內/全基因缺失的複合雜合子¹⁾。

GAA重複次數與疾病的關係如下所示。

分類	GAA重複次數
正常	5～33次
中間（相當於帶因者）	34～65次
致病性	66次以上（另報告為90次以上）¹⁾³⁾

基因型-表現型關聯

GAA重複次數越長，發病年齡越早，且傾向於更嚴重。在一個等位基因重複次數極長（999/766）的病例中，患者在11歲發病，並在5年內需要輪椅（比一般的10年更快）³⁾。重複序列中的中斷（interruption）可能延遲發病年齡¹⁾。

基因內缺失（intragenic deletion）合併GAA擴增的複合雜合子被認為比雙等位基因擴增更傾向於早期發病、快速進展和嚴重心肌病，但也有報告顯示典型病程的病例¹⁾。

風險因素

由於此疾病為體染色體隱性遺傳，近親結婚會增加發病風險²⁾³⁾。在歐洲裔人群中發生率較高。

Q 若基因檢測判定為純合子，是否可能為複合雜合子？

由於PCR片段分析和TP-PCR無法檢測基因內缺失，因此看似雙等位擴增實際上可能是GAA擴增加上基因內缺失¹⁾。透過MLPA（多重連接依賴性探針擴增）進行額外檢測以及親本樣本檢測，對於準確的遺傳諮詢至關重要。

4. 診斷與檢查方法

Harding診斷標準

臨床診斷採用Harding的標準。

類別	主要項目
必要項目	25歲前發病、進行性步態及四肢運動失調、膝腱及跟腱反射消失、軸突變性表現、構音障礙（發病5年後）
附加發現（66%以上）	脊柱側彎、下肢錐體路肌力減弱、上肢反射消失、粗大神經纖維感覺消失、心電圖異常
其他（低於50%）	眼震、視神經萎縮、聽力喪失、遠端肌肉萎縮、弓形足、糖尿病

基因檢測

PCR + TP-PCR：擴增內含子1的GAA重複序列，檢測延長等位基因。
MLPA（多重連接依賴性探針擴增）：用於診斷片段分析或TP-PCR無法檢測的缺失/重複¹⁾。為排除表觀雙等位基因擴增實際為複合雜合子的可能性，需額外進行此檢測。
南方墨點法分析：與PCR結合可達到99%以上的診斷準確率³⁾。
親代樣本檢測：對準確的遺傳諮詢不可或缺¹⁾。

神經傳導檢查

表現為感覺神經病變，特徵為感覺神經動作電位（SNAP）消失。軸索性感覺多發性神經病變的模式具有特徵性³⁾。

眼科與眼球運動檢查

眼電圖（EOG）：用於眼球運動的定性與定量分析。評估視覺引導的跳視（潛伏期與振幅）、追視（不同目標速度下的增益）、前庭眼反射（不同頭部角速度下的增益）以及固視（眼震波形分析、方波潛伏期）。
光學同調斷層掃描（OCT）：定量測量視網膜神經纖維層（RNFL）厚度。可確認其與視力及對比敏感度下降的相關性。
視野檢查：評估從周邊向中心同心圓狀進展的缺損模式。
眼底檢查：確認是否存在視神經萎縮。

鑑別診斷

若以眼球運動障礙為主要症狀，需與以下疾病進行鑑別。

脊髓小腦變性症（SCD）的散發病例：包括多系統萎縮症的部分症狀。
Chiari畸形：特徵為因下視眼震導致的晃動視。
遺傳性SCD：如SCA第6型、第31型、第3型等。
後天性障礙：由發炎、腫瘤、血管病變引起的小腦及腦幹病變。

心臟與代謝檢查

心電圖與心臟超音波：評估心肌病變、左心室壁厚度、射出率及舒張功能²⁾。需定期監測。
血糖相關檢查²⁾：透過空腹血糖、HbA1c、C-胜肽、空腹胰島素、胰島自身抗體（GAD65、IA-2、ZnT8）、HOMA2-IR、HOMA2-%B，進行糖尿病的早期發現與病型鑑別。
臨床評估量表：使用FARS（弗里德賴希共濟失調評分量表）、ICARS、SARA定量評估神經症狀²⁾。SARA顯示自然病程每年惡化0.77分（標準誤差0.06）²⁾。
腦部與脊髓MRI：評估小腦萎縮（有報告指出發病3年後出現³⁾）及脊髓退化性變化。

5. 標準治療方法

目前尚無根治性治療，治療核心為多專科協作的症狀治療與併發症管理。

多專科協作模式

神經內科與骨科

脊柱側彎管理：輕度至中度採用矯具治療；重度則考慮手術。

凹足管理：透過腓腸肌注射肉毒桿菌毒素、跟腱伸展來改善活動度。

復健：透過物理治療、職能治療、語言治療維持功能。

眼科

低視力照護：針對因視神經萎縮、視網膜萎縮導致視覺症狀的患者，提供放大鏡、照明調整及生活指導。

眼球運動障礙的症狀治療：對於眼位依賴性眼震，使用稜鏡眼鏡（在惡化的眼位方向，對雙眼附加相同度數的稜鏡）。對於垂直眼震、週期性方向交替性眼震、合併衝動性眼球運動，給予GABA_B作用藥。

處方範例（GABA_B作用藥）：Gabarone錠（5 mg）3～6錠，分1～3次服用。

糖尿病管理

FRDA相關的糖尿病根源於粒線體功能障礙，因此藥物選擇需謹慎²⁾。

應避免的藥物：避免使用二甲雙胍和噻唑烷二酮類，因為它們會抑制粒線體複合體I²⁾。磺醯脲類藥物有β細胞壓力和低血糖風險。
推薦的降血糖藥物：優先使用DPP-4抑制劑（例如西格列汀100毫克/日）和GLP-1類似物²⁾。Imeglimin（500毫克每日兩次）作為一種針對粒線體功能的新型降血糖藥物可能有用²⁾。
胰島素治療：以每日0.5單位/公斤為起始劑量²⁾。
粒線體標靶輔助治療：有報告指出合併使用左旋肉鹼500毫克/日、輔酶Q10 100毫克/日及維生素E 400國際單位/日²⁾。
神經營養維生素：維生素B1 10毫克、B2 10毫克、B3 45毫克、B5 50毫克、B6 3毫克、B12 15微克/日²⁾。

使用上述方案的病例報告顯示，糖化血紅蛋白從13.3%降至8.4%（17個月後），進一步降至6.9%（再19個月後），ICARS從85改善至71，改善了14分²⁾。

Q 弗里德賴希運動失調症相關的糖尿病適合何種治療？

由於根本原因在於粒線體功能障礙，應避免使用metformin和thiazolidinediones²⁾。建議使用DPP-4抑制劑（如sitagliptin）和GLP-1類似物。L-肉鹼、輔酶Q10、維生素E等粒線體標靶輔助療法也可能有幫助²⁾。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Frataxin的功能與缺乏的後果

Frataxin是一種位於粒線體內膜的蛋白質。它參與鐵代謝（鐵儲存、鐵硫簇組裝），對粒線體呼吸鏈的正常功能至關重要¹⁾。

GAA重複序列的擴增會導致轉錄沉默（transcriptional silencing），降低FXN mRNA水平¹⁾。Frataxin缺乏會導致以下情況。

粒線體內鐵蓄積：因鐵處理功能下降所致。
ATP生成減少：呼吸鏈複合體功能障礙²⁾。
ROS增加：氧化壓力升高¹⁾²⁾。

神經系統病理

後根神經節：萎縮變小，後根變細且呈灰色。
脊髓：整體直徑縮小，尤其在胸髓區域明顯。皮質脊髓束、脊髓小腦束及後索發生進行性退化。

眼科病理生理

由於弗拉塔辛缺乏導致細胞內鐵水平波動，視網膜神經節細胞（RGC）對氧化壓力變得脆弱。高達30%的FA患者出現眼科徵象。腦幹、小腦迴路及視神經均受損。RNFL厚度減少與視力及對比敏感度下降直接相關，從周邊向中心同心圓狀進展的早期視野缺損與OCT記錄的RNFL消失有關。

心臟的病理狀態

肥厚型心肌病導致心臟重量增加。心肌組織肉眼可見「大理石樣（marble-like）」外觀。

糖尿病的病理狀態

粒線體功能障礙是FRDA相關糖尿病的根本原因²⁾。

β細胞功能障礙：ATP生成障礙導致胰島素分泌減少，最終導致β細胞消失。
α細胞分泌調節異常：高血糖時出現矛盾性高升糖素血症，低血糖時升糖素反應不足²⁾。
胰島素抵抗的機制：骨骼肌氧化磷酸化障礙導致葡萄糖攝取減少，脂質代謝障礙導致肝臟和肌肉異位脂肪堆積，慢性發炎和氧化壓力導致胰島素訊號障礙，自律神經障礙導致肝臟葡萄糖生成異常，運動失調導致身體不活動和肌肉萎縮繼而代謝惡化²⁾。

基因型與病理狀態的關聯

帶有基因內缺失的患者比雙等位基因擴增的患者有更早發病、快速進展及更嚴重心肌病的傾向¹⁾。若缺失導致起始密碼子被移除，則蛋白質生成會完全消失¹⁾。

Q 為什麼弗里德賴希共濟失調症會出現眼部症狀？

由於共濟蛋白缺乏引起的鐵代謝異常與氧化壓力會損害視網膜神經節細胞。視網膜神經纖維層厚度減少與視力及對比敏感度下降直接相關，並導致從周邊向中心同心圓狀進展的視野缺損。此外，腦幹與小腦迴路受損會引起眼震、追隨眼球運動障礙及跳視測量異常等眼球運動異常。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

粒線體標靶治療的臨床證據

Cooper等人（2008）的臨床試驗報告指出，CoQ10與維生素E的聯合療法在兩年期間顯著改善了ICARS評分²⁾。

Schöls等人（2005）的隨機安慰劑對照交叉試驗顯示，L-肉鹼給藥可顯著改善粒線體ATP生成²⁾。

Sureshkumar等人（2025）對一名患有FA相關糖尿病的32歲女性，給予胰島素療法、西格列汀、L-肉鹼、CoQ10、維生素E、神經營養維生素和imeglimin的組合治療²⁾。HbA1c從13.3%在17個月後改善至8.4%，再於19個月後改善至6.9%；ICARS從85降至71，改善14分（HOMA2-IR：4.5→1.2，HOMA2-%B：5→60，MAGE：120→70 mg/dL，CV：43%→34.9%）。根據SARA的自然病程，預測3年內惡化約2.31分，但該病例顯示出約16分的正向偏差。這是首次報告同時實現長期血糖穩定和運動失調改善的病例。

Imeglimin被認為通過改善呼吸鏈活性、減輕氧化壓力、促進ATP/NAD+合成而發揮作用²⁾。

基因治療

AAV載體療法：AAVrh.10hFXN旨在將正常FXN基因導入心臟及神經系統的臨床試驗正在進行中，已顯示FXN表現與疾病標誌物的早期改善（Munoz-Zuluaga et al. 2023）²⁾。
CRISPR-Cas9：旨在去除GAA重複序列，目前正在YG8R來源細胞及小鼠模型中進行研究（Ouellet et al. 2017）²⁾。
挑戰：需要控制免疫反應並建立安全的基因傳遞方法²⁾。

基因診斷的準確度提升

Aguilera等人（2023）通過對疑似雙等位基因擴張患者的親本樣本檢測，鑑定出一個包含FXN基因5’UTR及外顯子1-2的新型基因內缺失¹⁾。迄今文獻僅報告10例基因內缺失，但實際發生頻率可能更高。未來課題包括標準化使用MLPA等補充性基因分析及親本樣本檢測。

西非首次確診病例的報告顯示，需要在多樣化的民族和地理背景下進行大規模隊列研究³⁾。疾病修飾變異的鑑定可能成為未來治療的標靶。

8. 參考文獻

Aguilera C, Esteve-Garcia A, Casasnovas C, et al. Novel intragenic deletion within the FXN gene in a patient with typical phenotype of Friedreich ataxia: may be more prevalent than we think? BMC Med Genomics. 2023;16:312.
Sureshkumar P, Kumar SS, Cheriyan J, Masood A. Friedreich Ataxia and Related Diabetes: Therapeutic Approach Targeting Mitochondrial Dysfunction. JCEM Case Rep. 2025;3:luaf215.
Cissé CAK, Cissé L, Ba HO, et al. Friedreich ataxia in a family from Mali, West Africa. Clin Case Rep. 2021;9:e04065.