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Lumic Lumic：眼科百科
神經眼科

克拉伯病的神經眼科學表現

一目瞭然的要點

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1. 克拉伯病的神經眼科學表現

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克拉伯病（Krabbe disease），也稱為球細胞腦白質營養不良（globoid cell leukodystrophy: GLD），是一種體染色體隱性遺傳的溶酶體儲積症。由於半乳糖腦苷脂酶（GALC）缺乏，導致半乳糖腦苷脂和鞘氨醇半乳糖苷（psychosine）積累，引起進行性脫髓鞘。被歸類為鞘脂儲積症之一。

1916年，丹麥神經學家Knud Krabbe首次報告5例白質病變，稱為「瀰漫性腦硬化」5)。病變白質中出現的多核巨細胞（球細胞）為疾病名稱的由來。

流行病學：歐洲發生率約1:100,000，紐約州為1:394,000，近親結婚社區（如德魯茲族）高達1:100至1:1503)。約90%為早期嬰兒型（出生後6個月內發病），多數在2-4歲死亡2)。

臨床分類：根據發病年齡分為5型7)。

病型發病年齡頻率
早期嬰兒型0–6個月85–95%
晚發嬰兒型7～12個月少數
晚發兒童型13個月～10歲少數
青春期型11～20歲少數
成人型21歲以上少數
Q 克拉伯病有哪些類型？
A

根據發病年齡，分為早期嬰兒型、晚期嬰兒型、晚期兒童型、青少年型和成人型五種類型7)。約90%為早期嬰兒型，遲發型（晚期兒童型及以後）佔全部病例的5%～15%。

2. 主要症狀與臨床所見

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自覺症狀

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嬰兒型的主要症狀如下。

  • 易激惹（irritability）：以餵養困難、啼哭等非特異性症狀開始。
  • 運動發育遲緩：表現為獲得性運動功能喪失的精神運動倒退。
  • 痙攣和肌張力增高：進展為角弓反張和去大腦強直。

**遲發型（晚期嬰兒型/青少年型）**的症狀如下：

  • 四肢遠端肌無力和下肢痙攣。表現為頻繁跌倒和高足弓 2)。
  • 視覺功能障礙：青少年型中最常見的症狀 7)。
  • 步態障礙：從痙攣步態進展而來 2)。

成人型的主要症狀如下。

  • 慢性進行性痙攣性麻痺和步態障礙是主要症狀7)。
  • 可能伴有認知障礙、精神症狀和周邊神經病變7)。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

神經眼科學所見

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視神經萎縮是鞘脂儲積症中克拉伯病的代表性眼部症狀，也是最特徵性的眼部所見。

嬰兒型眼部表現

視神經萎縮：最具特徵性。影像學上表現為視神經病變或視交叉病變。

視力下降至全盲：隨病情進展雙眼發生。

眼震（仰臥位姿勢性眼震）：已有仰臥位姿勢性眼震的報告。

視運動反應不良：可見視運動反應下降。

腦神經麻痺：出現對稱性第III、第VI腦神經麻痺（動眼神經、外展神經）。

櫻桃紅斑：可能隱約可見。

晚發型與成人型眼部表現

視覺功能障礙：青少年型最常見的臨床症狀7)。

視神經萎縮：成人型較青少年型少見7)。

視力下降或失明：晚期嬰兒型中12.5%出現視覺障礙或失明7)。

視神經肥大：報導為與瀰漫性白質萎縮不一致的罕見表現。

神經學表現（非眼科）

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  • 痙攣性截癱、角弓反張、去大腦強直
  • 構音障礙、小腦性共濟失調、舌萎縮、認知功能下降
  • 嬰兒型的三階段病程：非特異性症狀期 → 症狀進展期（視神經萎縮、痙攣惡化、精神運動發育倒退）→ 末期（burnt-out）7)

影像學表現

Section titled “影像學表現”

腦MRI顯示沿視放射的白質高信號。嬰兒型主要累及小腦白質和齒狀核，成人型則局限於頂葉白質、放射冠、視放射和側腦室後角周圍白質7)。嬰兒型有動眼神經和三叉神經增強的報導7)。

Q 克拉伯病中典型的眼部表現是什麼？
A

視神經萎縮是最特徵性的眼部表現，被認為是鞘脂儲積症的代表性眼部症狀。其他報告包括櫻桃紅斑、眼球震顫（仰臥姿勢性眼球震顫）、視力下降至全盲、動眼神經和外展神經麻痺。在青少年型中，視覺功能障礙是最常見的臨床症狀7)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

致病基因

Section titled “致病基因”

GALC基因是致病基因。位於14號染色體14q31.3，由17個外顯子和16個內含子組成。全長約58-60 kb，HGMD中註冊了超過296種突變（錯義、無義、缺失、插入）2)3)。

GALC蛋白由669個胺基酸組成，具有6個N-糖基化位點。採用TIM桶、β-三明治和凝集素結構域的三結構域結構3)。

主要突變

Section titled “主要突變”

30kb缺失是最常見的突變，佔嬰兒型病例的30-50%。在北歐，40-45%的嬰兒型突變由該缺失引起，並與重症型密切相關3)。

突變存在地區差異。

地區主要突變
中國H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
日本I66M+I289V, G270D, T652P
歐洲P318R, G323R, I384T, Y490N

晚發型常見的突變：p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6)。特別是**p.L634S（c.1901T>C）**在中國與日本的晚發型中高頻出現，與輕症型相關2)。

基因型-表現型相關性方面，嬰兒型傾向與中心結構域突變相關，而成人型則傾向與N端和C端突變相關7)。

其他風險因素

Section titled “其他風險因素”
  • 家族史，父母為GALC突變攜帶者
  • SapA（鞘脂激活蛋白A）缺乏：一種罕見情況，GALC活性保留但精神經鞘氨醇升高，表現類似克拉伯病的表型3)
  • 遺傳方式：體染色體隱性遺傳（AR）
Q 克拉伯病的基因突變有地區差異嗎？
A

已知存在地區性突變差異。在日本，I66M+I289V、G270D和T652P的報告較多3)。此外，p.L634S是中國和日本晚發型中常見的突變2)。

4. 診斷與檢查方法

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酶與生物標誌物檢查

Section titled “酶與生物標誌物檢查”
  • GALC酶活性測定：在白細胞或培養的纖維母細胞中測定。活性降低是基本診斷方法3)7)。正常值為29.46～34.40 nmol/17h/mg，參考值為≥12.70 nmol/17h/mg2)。晚發型中活性可能僅略低於參考值（例如11.63、11.65 nmol/17h/mg）2)。
  • 精神經氨酸（psychosine）水平：在乾血斑中測定。是早期嬰兒型的優秀生物標誌物3)。晚發型中可能正常或偏低，需謹慎解讀6)。
  • 新生兒篩檢（NBS）：透過串聯質譜法測量GALC活性。在美國8個州實施3)。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

透過全外顯子組測序（WES）或桑格測序鑑定GALC突變。家族性病例中，針對已知突變的標靶檢測很有用。

腦部MRI

Section titled “腦部MRI”
  • 嬰兒型：小腦白質、齒狀核、皮質脊髓束、胼胝體和視輻射沿線白質高信號7)
  • 成人型：病變局限於頂葉白質、放射冠、視輻射和側腦室後角周圍白質7)
  • 對比增強：通常罕見，但已有報告顯示腦神經（動眼神經、三叉神經）出現對比增強
  • 視神經肥大：與瀰漫性白質萎縮不一致的罕見發現

神經傳導檢查

Section titled “神經傳導檢查”

有助於檢測脫髓鞘性感覺運動神經病變。常見表現為F波潛時延長和運動神經傳導速度減慢7)。

診斷演算法

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Wu等人（2022）提出了成人型GLD的診斷標準7)。以「慢性進行性對稱性痙攣性癱瘓」為核心症狀，按電生理檢查→影像學檢查→酶學/基因檢查的順序進行。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”
  • 異染性腦白質退化症、GM1/GM2神經節苷脂儲積症、X染色體相關腎上腺腦白質退化症
  • 佩利措伊斯-梅茨巴赫病、卡納萬病、亞歷山大病
  • 成人型中，與夏科-馬里-圖斯病（CMT）和遺傳性痙攣性下身麻痺（HSP）的鑑別尤其重要2)7)

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無根治性治療。管理以症狀治療和支持性療法為主。

造血幹細胞移植（HSCT）

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目前，這是唯一可用的疾病修飾療法3)7)。

  • 嬰兒型的適應條件：必須在症狀出現前（出生後31天內）開始治療，否則效果有限3)。在出生後24-40天成功治療的病例中，有報告顯示30-58個月後仍存活1)。
  • 遲發型的適應症：有報告顯示5例遲發型患者在HSCT後恢復率較高1)。但遲發型和成人型的長期療效數據極為缺乏6)。
  • 嬰兒型症狀出現後：效果有限。

HSCT 的適應症

嬰兒型（症狀出現前）：唯一有望獲得顯著疾病改善效果的條件。目標是在出生後31天內給藥。

遲發型和成人型：少數成功案例。長期療效數據有限，適應症需個別判斷。

嬰兒型（症狀出現後）：效果有限。很可能無法阻止疾病進展。

副作用與風險

移植物抗宿主病（GVHD）：HSCT的主要併發症風險。

不孕和生長異常：據報導為長期副作用4)。

有限的有效性：錯過時機的病例無法獲得疾病修飾效果。

對症治療和支持治療

Section titled “對症治療和支持治療”
  • 痙攣管理：肌肉鬆弛藥和物理治療
  • 癲癇發作：抗癲癇藥物
  • 營養管理：根據吞嚥困難進行管灌
  • IVIg（靜脈注射免疫球蛋白）：據報導可改善成人型KD患者的四肢肌力1)7)

酵素替代療法（ERT）

Section titled “酵素替代療法（ERT）”

由於血腦屏障（BBB）通透性的挑戰，其效果有限，目前並非確立的治療方法7)。

Q 目前克拉伯病的標準治療方法是什麼？
A

尚無根治性治療方法，HSCT是唯一的疾病修飾療法。在嬰兒型中，必須在症狀出現前（出生後31天內）極早期給藥3)，錯過時機則以對症治療和支持治療為主。遲發型和成人型的長期療效數據極為有限6)。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

鞘氨醇半乳糖苷假說

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GALC缺乏導致半乳糖腦苷脂和鞘氨醇半乳糖苷（半乳糖基鞘氨醇）積累3)。鞘氨醇半乳糖苷只能由GALC分解，因此GALC缺乏時其積累無法控制3)。最近，酸性神經醯胺酶（ACD）被確認爲從半乳糖腦苷脂產生鞘氨醇半乳糖苷的主要途徑5)。

鞘氨醇半乳糖苷的毒性機制

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積累的鞘氨醇半乳糖苷通過多種機制引起神經損傷。

  • 細胞膜損傷：類似清潔劑的作用破壞脂筏的結構和功能7)
  • 誘導細胞凋亡：誘導寡突膠細胞和許旺細胞凋亡，導致脫髓鞘3)7)
  • 訊號異常：SAPK（壓力激活蛋白激酶）激活、PI3K路徑抑制7)
  • 粒線體功能障礙：sPLA2激活和AMPK失活導致ATP消耗7)
  • 神經發炎：TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2等細胞因子和趨化因子升高3)
  • 軸突運輸障礙：GSK3β激活導致神經絲異常7)
  • 微血管損傷：血腦屏障破壞、血管新生抑制7)

視力障礙的機轉

Section titled “視力障礙的機轉”

半乳糖腦苷脂與神經鞘氨醇半乳糖苷的累積導致視神經逆行性變性，造成視網膜軸突與神經節細胞消失。此路徑為視神經萎縮與視力障礙的病理基礎。

與髓鞘化階段的關聯

Section titled “與髓鞘化階段的關聯”

由於損傷發生在活躍的髓鞘化時期，不同病型的受損部位不同。成人型的小腦白質髓鞘化在成年期已完成，因此不會產生小腦病變7)。

球狀細胞

Section titled “球狀細胞”

巨噬細胞衍生的多核巨細胞（球狀細胞）在白質中出現，過碘酸雪夫染色陽性。它們在脫髓鞘之前形成3)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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AAV基因治療

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動物模型成果顯著，向臨床試驗的轉化正在推進。

根據Nasir等人（2021）的報告，接受AAV9經ICV、IT和IV三途徑給藥的twitcher小鼠的存活期達到263天（未治療對照組：40天）3)。

AAVrh10經IV給藥給twitcher小鼠，標準劑量（4×10¹³ gc/kg）使壽命延長至72天，10倍劑量（4×10¹⁴ gc/kg）延長至280天4)。

在犬模型中，AAV9經小腦延髓池給藥後觀察到超過3年的存活（正常存活期16週）5)，向內囊等深部白質的載體分佈被認為是未來的挑戰。

Forge Biologics臨床試驗（NCT04693598）：一項結合AAV和HSCT的I/II期試驗正在進行中3)。

基質減少療法（SRT）

Section titled “基質減少療法（SRT）”

作為抑制累積基質產生的策略，正在探討多種方法。

  • L-環絲胺酸（絲胺酸棕櫚醯轉移酶抑制劑）+ BMT → twitcher小鼠存活120天（未治療40天）5)
  • 三合一療法（BMT + AAV5 + L-環絲胺酸） → twitcher小鼠存活300天5)
  • S202 amide（半乳糖基轉移酶抑制劑）：已證實可降低GalCer和神經鞘胺醇半乳糖苷並延長存活期1)
  • 酸性神經醯胺酶抑制劑（如卡莫氟）：據報導可降低腦內鞘氨醇半乳糖苷水平5)

其他治療方法

Section titled “其他治療方法”
  • 雷帕黴素（mTOR抑制劑）：已報導可激活自噬、誘導皮質髓鞘形成、使神經突密度正常化1)
  • iPSC/NSC模型：作為體外工具用於闡明GLD病理機制 1)
  • 血腦屏障穿透策略：聚焦超音波、甘露醇滲透破壞、工程化AAV構建體（ApoB-BD、IDS信號肽）的開發正在推進中 4)
Q 基因治療的臨床試驗進展如何？
A

Forge Biologics公司正在進行AAV聯合HSCT的臨床試驗（NCT04693598）3)。在動物模型中，三聯療法（BMT+AAV5+L-環絲胺酸）使twitcher小鼠的生存期延長至300天，顯示出顯著改善5)，但目前均處於研究階段。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.

  2. Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.

  3. Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.

  4. Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.

  5. Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.

  6. Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.

  7. Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.

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