Der Morbus Krabbe ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die auch als Globoidzell-Leukodystrophie (GLD) bezeichnet wird. Der Mangel des Enzyms Galaktocerebrosidase (GALC) führt zur Akkumulation von Galaktocerebrosid und Psychosin, was eine fortschreitende Demyelinisierung verursacht. Sie wird zu den Sphingolipidosen gezählt.
1916 berichtete der dänische Neurologe Knud Krabbe erstmals über fünf Fälle von Weißsubstanzläsionen als „diffuse Hirnsklerose“ 5). Die in der erkrankten weißen Substanz auftretenden mehrkernigen Riesenzellen (Globoidzellen) sind namensgebend für die Erkrankung.
Epidemiologie : Die Inzidenz liegt in Europa bei etwa 1:100.000, im Bundesstaat New York bei 1:394.000 und in blutsverwandten Gemeinschaften (z. B. Drusen) mit 1:100 bis 1:150 deutlich höher3). Etwa 90 % sind frühkindliche Formen (Beginn innerhalb der ersten 6 Lebensmonate), die meisten Kinder versterben im Alter von 2–4 Jahren2).
Klinische Klassifikation: 5 Typen nach Erkrankungsalter7).
Krankheitstyp
Erkrankungsalter
Häufigkeit
Frühkindlicher Typ
0–6 Monate
85–95 %
Spätinfantile Form
7–12 Monate
Wenige
Spätjuvenile Form
13 Monate–10 Jahre
Wenige
Adoleszent
11–20 Jahre
Selten
Erwachsen
21 Jahre und älter
Selten
QWelche Formen des Morbus Krabbe gibt es?
A
Je nach Erkrankungsalter wird sie in fünf Typen eingeteilt: frühinfantil, spätinfantil, spätkindlich, juvenil und adult7). Etwa 90 % sind frühinfantil, die späten Formen (ab spätkindlich) machen 5–15 % aus.
Das MRT des Gehirns zeigt hyperintense Signale der weißen Substanz entlang der Sehstrahlung. Bei der infantilen Form sind vor allem die Kleinhirnweißsubstanz und der Nucleus dentatus betroffen, während sich die Läsionen bei der adulten Form auf die parietale weiße Substanz, das Centrum semiovale, die Sehstrahlung und die periventrikuläre weiße Substanz der Hinterhörner beschränken 7). Bei der infantilen Form wurde eine Kontrastmittelanreicherung des N. oculomotorius und des N. trigeminus berichtet 7).
QWas sind die typischen Augenveränderungen bei der Krabbe-Krankheit?
A
Die Optikusatrophie ist der charakteristischste Augenfundusbefund und gilt als repräsentatives Augensymptom der Sphingolipidosen. Weitere berichtete Befunde sind der kirschrote Fleck, Nystagmus (Lagenystagmus in Rückenlage), verminderte Sehschärfe bis zur vollständigen Erblindung sowie Lähmungen des N. oculomotorius und N. abducens. Bei der juvenilen Form ist die Sehstörung das häufigste klinische Symptom 7).
Das GALC-Gen ist das ursächliche Gen. Es befindet sich auf Chromosom 14 an der Position 14q31.3 und besteht aus 17 Exons und 16 Introns. Die Gesamtlänge beträgt etwa 58–60 kb, und in der HGMD-Datenbank sind über 296 Mutationen (Missense-, Nonsense-, Deletionen, Insertionen) registriert 2)3).
Das GALC-Protein besteht aus 669 Aminosäuren und besitzt 6 N-Glykosylierungsstellen. Es nimmt eine Drei-Domänen-Struktur aus TIM-Barrel, β-Sandwich und Lektindomäne an 3).
30-kb-Deletion ist die häufigste Mutation und macht 30–50 % der infantilen Fälle aus. In Skandinavien sind 40–45 % der infantilen Mutationen auf diese Deletion zurückzuführen, die stark mit der schweren Form korreliert3).
Es gibt regionale Unterschiede bei den Mutationen.
Region
Hauptmutation
China
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Japan
I66M+I289V, G270D, T652P
Europa
P318R, G323R, I384T, Y490N
Häufige Mutationen bei spätem Beginn: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). Insbesondere p.L634S (c.1901T>C) wird in China und Japan häufig bei spätem Beginn gefunden und ist mit einer milden Form assoziiert2).
Bezüglich der Genotyp-Phänotyp-Korrelation neigen infantile Formen zu Mutationen in der zentralen Domäne, während adulte Formen mit Mutationen am N- und C-Terminus assoziiert sind7).
Familienanamnese, Eltern als Träger der GALC-Mutation
SapA (Saposin A)-Mangel : eine seltene Erkrankung, bei der die GALC-Aktivität erhalten bleibt, aber Psychosin erhöht ist und ein KD-ähnlicher Phänotyp auftritt3)
Vererbungsmodus: autosomal-rezessiv (AR)
QGibt es regionale Unterschiede bei den Genmutationen des Morbus Krabbe?
A
Regionale Unterschiede in den Mutationen sind bekannt. In Japan werden I66M+I289V, G270D und T652P häufig berichtet3). Außerdem ist p.L634S eine häufige Mutation bei spät beginnenden Formen in China und Japan2).
GALC-Enzymaktivitätsmessung : gemessen in Leukozyten oder kultivierten Fibroblasten. Eine verminderte Aktivität ist die grundlegende Diagnosemethode3)7). Normalwerte liegen bei 29,46–34,40 nmol/17h/mg, der Referenzwert beträgt ≥12,70 nmol/17h/mg2). Bei spät beginnenden Formen kann die Aktivität knapp unter dem Referenzwert liegen (z. B. 11,63, 11,65 nmol/17h/mg)2).
Psychosinspiegel : gemessen in getrocknetem Filterpapierblut. Es ist ein hervorragender Biomarker für die frühe infantile Form3). Bei spät beginnenden Formen kann er normal bis niedrig sein, was eine vorsichtige Interpretation erfordert6).
Neugeborenen-Screening (NBS) : GALC-Aktivitätsmessung mittels Tandem-Massenspektrometrie. In den USA wird es in 8 Bundesstaaten durchgeführt3).
Die Exomsequenzierung (WES) oder Sanger-Sequenzierung identifiziert GALC-Mutationen. In familiären Fällen ist die gezielte Untersuchung bekannter Mutationen nützlich.
Infantiler Typ : Hyperintensität der weißen Substanz entlang des Kleinhirnmarks, Nucleus dentatus, Tractus corticospinalis, Corpus callosum und Sehstrahlung7)
Erwachsenenform : Läsionen begrenzt auf das parietale Marklager, die Corona radiata, die Sehstrahlung und das periventrikuläre Marklager um das Hinterhorn7)
Kontrastmittelanreicherung: Im Allgemeinen selten, aber eine Kontrastmittelanreicherung der Hirnnerven (N. oculomotorius und N. trigeminus) wurde berichtet.
Hypertrophie des Sehnervs: Ein seltener Befund, der im Widerspruch zur diffusen weißen Substanzatrophie steht.
Nützlich zum Nachweis einer demyelinisierenden sensomotorischen Neuropathie. Verlängerte F-Wellen-Latenz und verminderte motorische Nervenleitgeschwindigkeit sind häufige Befunde 7).
Wu et al. (2022) schlugen diagnostische Kriterien für die adulte Form der GLD vor 7). Die „chronisch progrediente symmetrische spastische Paraparese“ ist das Kernsymptom, und das Vorgehen erfolgt in der Reihenfolge: elektrophysiologische Untersuchung → Bildgebung → Enzym- und Gentests.
Dies ist derzeit die einzige krankheitsmodifizierende Therapie3)7).
Indikationskriterien für die infantile Form: Die Wirkung ist begrenzt, wenn sie nicht vor Symptombeginn (vor dem 31. Lebenstag) begonnen wird3). Erfolgreiche Behandlungen im Alter von 24–40 Lebenstagen berichten über ein Überleben von 30–58 Monaten1).
Indikation für die spätmanifeste Form: Bei 5 Fällen der spätmanifesten Form wurde nach HSCT eine hohe Erholungsrate berichtet1). Allerdings liegen für die spätmanifeste und adulte Form nur sehr begrenzte Langzeitdaten vor6).
Nach Symptombeginn der infantilen Form: Die Wirkung ist begrenzt.
Indikationen für HSCT
Säuglingsform (vor Symptombeginn) : einzige Bedingung, bei der ein signifikanter krankheitsmodifizierender Effekt erwartet wird. Ziel ist die Verabreichung vor dem 31. Lebenstag.
Spätmanifeste und adulte Form : wenige erfolgreiche Fälle. Langzeitdaten sind begrenzt, Indikation wird individuell gestellt.
Säuglingsform (nach Symptombeginn) : begrenzte Wirksamkeit. Das Fortschreiten der Erkrankung kann wahrscheinlich nicht gestoppt werden.
Nebenwirkungen und Risiken
Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) : Hauptrisiko einer Komplikation der HSCT.
Unfruchtbarkeit und Wachstumsstörungen : als Langzeitnebenwirkungen berichtet4).
Begrenzte Wirksamkeit: Bei verpasstem Zeitpunkt wird kein krankheitsmodifizierender Effekt erzielt.
Aufgrund der Herausforderung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist die Wirksamkeit begrenzt, und es handelt sich derzeit nicht um eine etablierte Therapie7).
QWas ist die derzeitige Standardbehandlung für Morbus Krabbe?
A
Es gibt keine kurative Therapie; die HSCT ist die einzige krankheitsmodifizierende Behandlung. Bei der infantilen Form ist die sehr frühe Gabe vor Symptombeginn (vor dem 31. Lebenstag) zwingend erforderlich3); wird dieser Zeitpunkt verpasst, stehen symptomatische und unterstützende Maßnahmen im Vordergrund. Für die spät beginnende und adulte Form liegen nur sehr begrenzte Langzeitdaten vor6).
Durch GALC-Mangel kommt es zur Anhäufung von Galaktocerebrosid und Psychosin (Galactosylsphingosin)3). Da Psychosin nur durch GALC abgebaut werden kann, wird die Anhäufung bei GALC-Mangel unkontrollierbar3). Kürzlich wurde bestätigt, dass die saure Ceramidase (ACD) der Hauptweg für die Produktion von Psychosin aus Galaktocerebrosid ist5).
Die Akkumulation von Galaktocerebrosid und Psychosin führt zu einer retrograden Degeneration des Sehnervs, was zum Verlust von retinalen Axonen und Ganglienzellen führt. Dieser Weg ist die pathologische Grundlage der Optikusatrophie und der Sehstörung.
Da die Schädigung während der aktiven Myelinisierungsphase auftritt, unterscheiden sich die betroffenen Stellen je nach Krankheitstyp. Bei der adulten Form ist die Myelinisierung der weißen Substanz des Kleinhirns bis zum Erwachsenenalter abgeschlossen, sodass keine Kleinhirnläsionen auftreten7).
Makrophagen-abstammende mehrkernige Riesenzellen (Globoidzellen) treten in der weißen Substanz mit positiver peripheren Irisvordersynechien-Färbung auf. Sie bilden sich vor der Demyelinisierung3).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Ergebnisse in Tiermodellen sind bemerkenswert, und die Überführung in klinische Studien schreitet voran.
Laut dem Bericht von Nasir et al. (2021) erreichte die Überlebensdauer von twitcher-Mäusen, die AAV9 über ICV, IT und IV erhielten, 263 Tage (unbehandelte Kontrollgruppe: 40 Tage)3).
Die IV-Verabreichung von AAVrh10 an twitcher-Mäuse verlängerte die Lebensdauer auf 72 Tage bei normaler Dosis (4×10¹³ gc/kg) und auf 280 Tage bei zehnfacher Dosis (4×10¹⁴ gc/kg)4).
Im Hunde-Modell wurde nach AAV9-Verabreichung in die Cisterna magna ein Überleben von über 3 Jahren bestätigt (normale Überlebensdauer 16 Wochen)5), und die Vektorverteilung in der tiefen weißen Substanz wie der Capsula interna wurde als zukünftige Herausforderung genannt.
Forge Biologics klinische Studie (NCT04693598) : Eine Phase-I/II-Studie zur Kombination von AAV und HSCT ist im Gange3).
Rapamycin (mTOR-Inhibitor) : Autophagie-Aktivierung, Induktion der kortikalen Myelinisierung, Normalisierung der Neuritendichte wurden berichtet1)
iPSC/NSC-Modell : wird als In-vitro-Werkzeug zur Aufklärung der GLD-Pathologie genutzt 1)
BBB-Überquerungsstrategie: Die Entwicklung von fokussiertem Ultraschall, osmotischer Zerstörung mit Mannitol und technischen AAV-Konstrukten (ApoB-BD, IDS-Signalpeptid) schreitet voran4)
QSchreiten die klinischen Studien zur Gentherapie voran?
A
Forge Biologics führt derzeit eine klinische Studie zur Kombination von AAV und HSCT durch (NCT04693598)3). In Tiermodellen hat eine Dreifachtherapie (BMT + AAV5 + L-Cycloserin) die Überlebensdauer von Twitcher-Mäusen auf bis zu 300 Tage verlängert, was erhebliche Verbesserungen zeigt5), jedoch handelt es sich derzeit noch um experimentelle Behandlungen.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
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