یافته‌های نورو-افتالمولوژیک در بیماری کرابه

نکات کلیدی در یک نگاه

خلاصه این بیماری

• بیماری کرابه یک بیماری ذخیره‌ای لیزوزومی ناشی از جهش در ژن GALC است و به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد.
• حدود 90% موارد از نوع نوزادی زودرس (شروع قبل از 6 ماهگی) هستند و اکثراً در سن 2 تا 4 سالگی فوت می‌کنند.
• آتروفی عصب بینایی بارزترین یافته چشمی است و به عنوان علامت چشمی شاخص بیماری کرابه در میان اسفنگولیپیدوزها شناخته می‌شود.
• در نوع نوجوانی، اختلال عملکرد بینایی شایع‌ترین علامت بالینی است.
• پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) تنها درمان اصلاح‌کننده بیماری است، اما در نوع نوزادی، تجویز بسیار زودهنگام قبل از بروز علائم ضروری است.
• اندازه‌گیری فعالیت آنزیم GALC، اندازه‌گیری سایکوزین و MRI مغز محور اصلی تشخیص را تشکیل می‌دهند.
• چندین روش درمانی از جمله ژن درمانی AAV نتایج امیدوارکننده‌ای را در مدل‌های حیوانی نشان داده‌اند و کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام است.

1. یافته‌های نورو-افتالمولوژیک در بیماری کرابه

بیماری کرابه (Krabbe disease) که لکودیستروفی سلول گلوبوئید (globoid cell leukodystrophy: GLD) نیز نامیده می‌شود، یک بیماری ذخیره‌ای لیزوزومی با وراثت اتوزومال مغلوب است. به دلیل کمبود آنزیم گالاکتوسربروزیداز (GALC)، گالاکتوسربروزید و سایکوزین تجمع یافته و باعث دمیلیناسیون پیشرونده می‌شوند. این بیماری به عنوان یکی از بیماری‌های اسفنگولیپیدوز طبقه‌بندی می‌شود.

در سال ۱۹۱۶، متخصص مغز و اعصاب دانمارکی، کنود کرابه، برای اولین‌بار ۵ مورد از ضایعات ماده سفید را به عنوان «اسکلروز منتشر مغز» گزارش کرد⁵⁾. سلول‌های غول‌پیکر چند هسته‌ای (سلول‌های گلوبوئید) که در ماده سفید آسیب‌دیده ظاهر می‌شوند، نام این بیماری را به خود اختصاص داده‌اند.

اپیدمیولوژی: میزان بروز در اروپا حدود ۱ در ۱۰۰٬۰۰۰، در ایالت نیویورک ۱ در ۳۹۴٬۰۰۰ و در جوامع با ازدواج فامیلی (مانند قوم دروز) ۱ در ۱۰۰ تا ۱ در ۱۵۰ است³⁾. حدود ۹۰٪ موارد از نوع شیرخوارگی زودرس (شروع قبل از ۶ ماهگی) هستند و بیشتر بیماران در سن ۲ تا ۴ سالگی فوت می‌کنند²⁾.

طبقه‌بندی بالینی: بر اساس سن شروع، به ۵ نوع تقسیم می‌شود⁷⁾.

نوع بیماری	زمان شروع	فراوانی
نوع شیرخوارگی زودرس	۰ تا ۶ ماه	۸۵ تا ۹۵٪
نوع شیرخوارگی دیررس	۷ تا ۱۲ ماه	تعداد کم
نوع کودکی دیررس	۱۳ ماه تا ۱۰ سال	تعداد کم
نوع نوجوانی	۱۱ تا ۲۰ سال	تعداد کم
نوع بزرگسال	۲۱ سال و بالاتر	تعداد کم

Q بیماری کِرابه چه انواعی دارد؟

A

بر اساس سن شروع، به پنج نوع نوزادی زودرس، نوزادی دیررس، کودکی دیررس، نوجوانی و بزرگسالی تقسیم می‌شود⁷⁾. حدود ۹۰٪ موارد از نوع نوزادی زودرس هستند و انواع دیررس (کودکی دیررس به بعد) ۵ تا ۱۵٪ از کل را تشکیل می‌دهند.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

نوع نوزادی علائم اصلی زیر را دارد:

• تحریک‌پذیری (irritability): با علائم غیراختصاصی مانند تغذیه نامناسب و گریه شروع می‌شود.
• تأخیر در رشد حرکتی: پسرفت روانی-حرکتی که در آن مهارت‌های حرکتی اکتسابی از دست می‌روند.
• اسپاستیسیته و هیپرتونی عضلانی: به سمت اوپیستوتونوس و سفتی مغزی پیشرفت می‌کند.

علائم نوع دیررس (نوع کودکی دیررس و نوجوانی) به شرح زیر است:

• ضعف عضلات اندام‌های انتهایی و اسپاسم اندام تحتانی. افتادن مکرر و قوس بلند پا مشاهده می‌شود²⁾.
• اختلال عملکرد بینایی: در نوع نوجوانی شایع‌ترین علامت است⁷⁾.
• اختلال راه رفتن: از راه رفتن اسپاستیک پیشرفت می‌کند²⁾.

علائم اصلی نوع بزرگسالی به شرح زیر است.

• فلج اسپاستیک پیشرونده مزمن و اختلال راه رفتن علائم اصلی هستند⁷⁾.
• ممکن است با اختلال شناختی، علائم روانی و نوروپاتی محیطی همراه باشد⁷⁾.

یافته‌های بالینی

یافته‌های نورو-چشمی

آتروفی عصب بینایی به عنوان علامت چشمی نمایان بیماری کرابه در میان اسفنگولیپیدوزها شناخته می‌شود و مشخص‌ترین یافته چشمی است.

یافته‌های چشمی در نوع شیرخوارگی

آتروفی عصب بینایی: مشخص‌ترین یافته. در تصویربرداری به عنوان نوروپاتی بینایی یا ضایعه کیاسمای بینایی تأیید می‌شود.

کاهش بینایی تا نابینایی کامل: به صورت دوطرفه با پیشرفت بیماری رخ می‌دهد.

نیستاگموس (نیستاگموس وضعیتی در حالت خوابیده به پشت): نیستاگموس در وضعیت خوابیده به پشت گزارش شده است.

پاسخ ضعیف به حرکات بینایی (optokinetic responses): کاهش پاسخ‌های بینایی-حرکتی مشاهده می‌شود.

فلج اعصاب مغزی: فلج متقارن اعصاب سوم و ششم مغزی (عصب حرکتی چشم و عصب دورکننده چشم) رخ می‌دهد.

لکه قرمز گیلاسی (cherry-red spot): ممکن است به طور خفیف قابل مشاهده باشد.

یافته‌های چشمی در نوع دیررس و بزرگسالی

اختلال عملکرد بینایی: شایع‌ترین علامت بالینی در نوع نوجوانی است⁷⁾.

آتروفی عصب بینایی: در نوع بزرگسالی نسبت به نوع نوجوانی کمتر دیده می‌شود⁷⁾.

کاهش بینایی و نابینایی: در نوع نوزادی دیررس، ۱۲.۵٪ موارد دچار اختلال بینایی یا نابینایی می‌شوند⁷⁾.

بزرگ شدن عصب بینایی (optic nerve enlargement): به عنوان یافته نادری در تضاد با آتروفی منتشر ماده سفید گزارش شده است.

یافته‌های عصبی (غیر چشمی)

• پاراپارزی اسپاستیک (spastic paraparesis)، اپیستوتونوس (opisthotonus)، سفتی مغزی (decerebrate rigidity)
• دیس‌آرتری، آتاکسی مخچه‌ای، آتروفی زبان، کاهش عملکرد شناختی
• سیر سه مرحله‌ای نوع شیرخوارگی: دوره علائم غیراختصاصی → دوره پیشرفت علائم (آتروفی عصب بینایی، تشدید تشنج، پسرفت روانی-حرکتی) → مرحله پایانی (burnt-out) ⁷⁾

یافته‌های تصویربرداری

در MRI مغز، نواحی سیگنال بالا در ماده سفید در امتداد تشعشعات بینایی دیده می‌شود. در نوع شیرخوارگی، ماده سفید مخچه و هسته دندانه‌ای عمدتاً درگیر می‌شوند، در حالی که در نوع بزرگسالی، درگیری محدود به ماده سفید آهیانه، تاج شعاعی، تشعشعات بینایی و ماده سفید اطراف شاخ خلفی بطن است ⁷⁾. در نوع شیرخوارگی، افزایش کنتراست عصب حرکتی چشمی و عصب سه‌قلو گزارش شده است ⁷⁾.

Q یافته چشمی شاخص در بیماری کرابه چیست؟

A

آتروفی عصب بینایی بارزترین یافته چشمی است و به عنوان علامت چشمی نمایان اسفنگولیپیدوز شناخته می‌شود. علاوه بر این، لکه قرمز گیلاسی، نیستاگموس (نیستاگموس وضعیتی در حالت خوابیده به پشت)، کاهش بینایی تا نابینایی کامل، و فلج عصب حرکتی چشمی و عصب ابدوسنس گزارش شده است. در نوع نوجوانی، اختلال عملکرد بینایی شایع‌ترین علامت بالینی است⁷⁾.

3. علل و عوامل خطر

ژن عامل

ژن GALC ژن عامل است. این ژن در موقعیت 14q31.3 کروموزوم 14 قرار دارد و از 17 اگزون و 16 اینترون تشکیل شده است. طول کل آن حدود 58 تا 60 کیلوباز است و بیش از 296 جهش (از جمله جهش‌های نادرست، بی‌معنی، حذف و درج) در پایگاه داده HGMD ثبت شده است²⁾³⁾.

پروتئین GALC از 669 اسید آمینه تشکیل شده و دارای 6 جایگاه N-گلیکوزیلاسیون است. ساختار آن شامل سه دامنه TIM barrel، β-sandwich و لکتین دامنه می‌باشد³⁾.

جهش‌های اصلی

حذف 30 کیلوبازی شایع‌ترین جهش است و 30 تا 50 درصد از موارد نوع نوزادی را تشکیل می‌دهد. در شمال اروپا، 40 تا 45 درصد از جهش‌های نوع نوزادی ناشی از این حذف است و با نوع شدید بیماری ارتباط قوی دارد³⁾.

جهش‌ها تنوع منطقه‌ای دارند.

منطقه	جهش اصلی
چین	H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
ژاپن	I66M+I289V، G270D، T652P
اروپا	P318R، G323R، I384T، Y490N

جهش‌های شایع در نوع دیررس: p.G57S، p.T112A، p.D187V، p.G286D، p.P318R، p.L634S⁶⁾. به ویژه p.L634S (c.1901T>C) در نوع دیررس در چین و ژاپن با فراوانی بالا مشاهده می‌شود و با نوع خفیف مرتبط است²⁾.

به عنوان همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ، نوع نوزادی تمایل به ارتباط با جهش‌های دامنه مرکزی و نوع بزرگسالی با جهش‌های انتهای N و C دارد⁷⁾.

سایر عوامل خطر

• سابقه خانوادگی، ناقل بودن والدین برای جهش GALC
• کمبود SapA (ساپوسین A): یک وضعیت نادر که در آن فعالیت GALC حفظ می‌شود اما سایکوزین افزایش یافته و فنوتیپ شبه KD را نشان می‌دهد³⁾
• الگوی وراثت: اتوزومال مغلوب (AR)

مشاوره ژنتیک

بیماری کرابه یک اختلال اتوزومال مغلوب است. اگر هر دو والد ناقل جهش GALC باشند، خطر ابتلا در فرزند ۲۵٪ است. در صورت وجود سابقه خانوادگی، توصیه می‌شود مشاوره ژنتیک دریافت کنید.

Q آیا تفاوت‌های منطقه‌ای در جهش‌های ژنی بیماری کرب وجود دارد؟

A

تفاوت‌های جهش بر اساس منطقه شناخته شده است؛ در ژاپن، I66M+I289V، G270D و T652P بیشتر گزارش شده‌اند³⁾. همچنین p.L634S یک جهش با فراوانی بالا در نوع دیررس در چین و ژاپن است²⁾.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

آزمایش آنزیم و بیومارکر

• اندازه‌گیری فعالیت آنزیم GALC: در لکوسیت‌ها یا فیبروبلاست‌های کشت‌شده اندازه‌گیری می‌شود. کاهش فعالیت، روش تشخیصی اصلی است³⁾⁷⁾. مقادیر طبیعی 29.46 تا 34.40 nmol/17h/mg و مقدار مرجع بالای 12.70 nmol/17h/mg است²⁾. در نوع دیررس، فعالیت ممکن است کمی کمتر از مقدار مرجع باقی بماند (مثلاً 11.63، 11.65 nmol/17h/mg)²⁾.
• سطح سایکوزین (psychosine): در خون خشک‌شده روی کاغذ صافی اندازه‌گیری می‌شود. یک بیومارکر عالی برای نوع نوزادی زودرس است³⁾. در نوع دیررس ممکن است طبیعی تا پایین باشد و تفسیر آن نیاز به احتیاط دارد⁶⁾.
• غربالگری نوزادان (NBS): اندازه‌گیری فعالیت GALC با روش طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم. در ۸ ایالت آمریکا انجام می‌شود³⁾.

آزمایش ژنتیکی

جهش‌های GALC با استفاده از توالی‌یابی کل اگزوم (WES) یا توالی‌یابی به روش سانگر شناسایی می‌شوند. در موارد خانوادگی، آزمایش هدفمند برای جهش‌های شناخته‌شده مفید است.

MRI مغز

• نوع شیرخوارگی: سیگنال بالای ماده سفید در مخچه، هسته دندانه‌ای، مسیر کورتیکوسپینال، جسم پینه‌ای و مسیرهای بینایی ⁷⁾
• نوع بزرگسالی: ضایعات محدود به ماده سفید آهیانه، تاج شعاعی، مسیرهای بینایی و ماده سفید اطراف شاخ خلفی بطن ⁷⁾
• افزایش کنتراست: به طور کلی نادر است، اما افزایش کنتراست اعصاب مغزی (چشمی‌حرکتی و سه‌قلو) گزارش شده است
• بزرگ شدن عصب بینایی: یافته نادری که با آتروفی منتشر ماده سفید مغز در تضاد است

تست هدایت عصبی

برای تشخیص نوروپاتی حسی-حرکتی دمیلینه مفید است. افزایش تأخیر موج F و کاهش سرعت هدایت عصبی حرکتی یافته‌های شایع هستند⁷⁾.

الگوریتم تشخیصی

Wu et al. (2022) معیارهای تشخیصی برای GLD بزرگسالان را پیشنهاد کردند⁷⁾. علامت اصلی «فلج اسپاستیک متقارن مزمن پیشرونده» است و به ترتیب از آزمایشهای الکتروفیزیولوژیک، تصویربرداری و آزمایشهای آنزیمی/ژنتیکی پیروی میکند.

تشخیص افتراقی

• لکودیستروفی متاکروماتیک، گانگلیوزیدوز GM1/GM2، لکودیستروفی آدرنال وابسته به X
• بیماری پلیتسئوس-مرتسباخ، بیماری کانوان، بیماری الکساندر
• در نوع بزرگسالی، افتراق از بیماری شارکو-ماری-توث (CMT) و پاراپلژی اسپاستیک ارثی (HSP) اهمیت ویژه‌ای دارد²⁾⁷⁾

5. روش‌های درمانی استاندارد

در حال حاضر درمان ریشه‌ای وجود ندارد. مدیریت بیماری عمدتاً بر درمان علامتی و حمایتی متمرکز است.

پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT)

تنها درمان اصلاح‌کننده بیماری در حال حاضر است³⁾⁷⁾.

• شرایط مناسب برای نوع نوزادی: اگر قبل از بروز علائم (قبل از ۳۱ روزگی) شروع نشود، تأثیر آن محدود است³⁾. در موارد موفق درمان در سن ۲۴ تا ۴۰ روزگی، بقای ۳۰ تا ۵۸ ماهه گزارش شده است¹⁾.
• شرایط مناسب برای نوع دیررس: در ۵ مورد از نوع دیررس، نرخ بهبودی بالا پس از HSCT گزارش شده است¹⁾. با این حال، داده‌های بلندمدت برای نوع دیررس و بزرگسالان بسیار محدود است⁶⁾.
• پس از بروز علائم نوع نوزادی: اثربخشی محدود است.

اندیکاسیون‌های HSCT

نوع نوزادی (پیش از بروز علائم): تنها شرایطی که انتظار می‌رود اثر اصلاحی قابل توجهی داشته باشد. هدف تجویز قبل از ۳۱ روزگی است.

نوع دیررس و بزرگسالی: موارد موفقیت‌آمیز اندکی وجود دارد. داده‌های بلندمدت کافی نیست و اندیکاسیون به صورت فردی تعیین می‌شود.

نوع شیرخوارگی (پس از بروز علائم): اثربخشی محدود است. احتمالاً نمی‌توان پیشرفت بیماری را متوقف کرد.

عوارض جانبی و خطرات

بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD): خطر اصلی عوارض HSCT.

ناباروری و ناهنجاری‌های رشد: به عنوان عوارض جانبی بلندمدت گزارش شده است⁴⁾.

اثربخشی محدود: در مواردی که زمان مناسب از دست رفته است، اثر اصلاحی بیماری حاصل نمی‌شود.

درمان علامتی و حمایتی

• مدیریت اسپاستیسیته: شل‌کننده‌های عضلانی و فیزیوتراپی
• تشنج: داروهای ضد تشنج
• مدیریت تغذیه: تغذیه از طریق لوله متناسب با اختلال بلع
• IVIg (ایمونوگلوبولین وریدی): بهبود قدرت عضلات اندام در بیماران KD بزرگسال گزارش شده است¹⁾⁷⁾

درمان جایگزینی آنزیم (ERT)

به دلیل مشکل عبور از سد خونی-مغزی (BBB)، اثربخشی محدود است و در حال حاضر یک درمان قطعی محسوب نمی‌شود⁷⁾.

نکات مهم در درمان

در نوع نوزادی بیماری کرابه، پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) باید بسیار زودتر از بروز علائم انجام شود تا اثر قابل توجهی داشته باشد. موارد بدون علامت که در غربالگری نوزادان شناسایی می‌شوند، بیشترین بهره را از HSCT می‌برند. پس از بروز علائم، اصلاح بیماری دشوار است و درمان علامتی اساس درمان را تشکیل می‌دهد.

Q درمان استاندارد فعلی برای بیماری کرابه چیست؟

A

درمان قطعی وجود ندارد و HSCT تنها درمان اصلاح‌کننده بیماری است. در نوع نوزادی، تجویز بسیار زودرس (قبل از ۳۱ روزگی) قبل از بروز علائم ضروری است³⁾ و در صورت از دست رفتن زمان، درمان علامتی و حمایتی اصلی‌ترین اقدام است. داده‌های بلندمدت برای انواع دیررس و بزرگسالی بسیار محدود است⁶⁾.

6. 病態生理学・詳細な発症機序

サイコシン仮説

GALC欠損によりガラクトセレブロシドとサイコシン（ガラクトシルスフィンゴシン）が蓄積する³⁾。サイコシンはGALCのみが分解可能であるため、GALC欠損で蓄積が制御不能となる³⁾。近年、酸性セラミダーゼ（ACD）がガラクトセレブロシドからのサイコシン産生の主要経路であることが確認された⁵⁾。

サイコシンの毒性機序

蓄積したサイコシンは多機序で神経障害を引き起こす。

• 細胞膜障害：洗剤様作用により脂質ラフトの構造・機能を異常化する⁷⁾
• アポトーシス誘導：オリゴデンドロサイト・シュワン細胞のアポトーシスを誘導し脱髄を引き起こす³⁾⁷⁾
• シグナル異常：SAPK（ストレス活性化プロテインキナーゼ）活性化、PI3K経路阻害⁷⁾
• ミトコンドリア機能障害：sPLA2活性化・AMPK不活性化によるATP消費⁷⁾
• 神経炎症：TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2等のサイトカイン・ケモカイン上昇³⁾
• 軸索輸送障害：GSK3β活性化によるニューロフィラメント異常⁷⁾
• 微小血管障害：BBB破綻、血管新生阻害⁷⁾

視力障害の機序

ガラクトセレブロシド・サイコシンの蓄積が視神経の逆行性変性を引き起こし、網膜軸索・神経節細胞が消失する。この経路が視神経萎縮と視力障害の病態基盤となっている。

髄鞘化段階との関連

活発な髄鞘化時期に障害が発生するため、病型によって障害部位が異なる。成人型では小脳白質の髄鞘化が成人期までに完了しているため、小脳病変が生じない⁷⁾。

グロボイド細胞

マクロファージ由来の多核巨細胞（グロボイド細胞）が周辺虹彩前癒着染色陽性で白質に出現する。脱髄に先行して形成される³⁾。

---

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

AAV遺伝子治療

動物モデルでの成果が著しく、臨床試験への橋渡しが進んでいる。

Nasir et al.（2021）の報告によれば、AAV9のICV・IT・IV三経路投与を受けたtwitcherマウスの生存期間は263日（無治療対照群：40日）に達した³⁾。

AAVrh10のtwitcherマウスへのIV投与では、通常量（4×10¹³ gc/kg）投与で72日、10倍量（4×10¹⁴ gc/kg）投与で280日まで寿命が延長した⁴⁾。

犬モデルでのAAV9 cisterna magna投与では3年以上の生存が確認されており（通常生存期間16週）⁵⁾、内包などの深部白質へのベクター分布が今後の課題として指摘されている。

Forge Biologics臨床試験（NCT04693598）：AAVとHSCTを併用する第I/II相試験が進行中である³⁾。

基質減少療法（SRT）

蓄積基質の産生を抑制する戦略として、複数のアプローチが検討されている。

• L-cycloserine（セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤）＋BMT → twitcherマウス生存期間120日（無治療40日）⁵⁾
• 三重併用療法（BMT＋AAV5＋L-cycloserine） → twitcherマウス生存期間300日⁵⁾
• S202 amide（ガラクトシルトランスフェラーゼ阻害剤）：GalCer・サイコシン低下と生存期間延長が確認されている¹⁾
• 酸性セラミダーゼ阻害剤（carmofur等）：脳内サイコシン低下が報告されている⁵⁾

その他の治療アプローチ

• rapamycin（mTOR阻害剤）：オートファジー活性化、皮質髄鞘化誘導、神経突起密度の正常化が報告されている¹⁾
• iPSC/NSCモデル：GLD病態解明のインビトロツールとして活用されている¹⁾
• BBB通過戦略：集束超音波、マンニトール浸透圧破壊、工学的AAVコンストラクト（ApoB-BD、IDS signal peptide）の開発が進んでいる⁴⁾

Q 遺伝子治療の臨床試験は進んでいますか？

A

Forge Biologics社がAAV＋HSCT併用の臨床試験（NCT04693598）を実施中である³⁾。動物モデルでは三重併用療法（BMT＋AAV5＋L-cycloserine）でtwitcherマウスの生存期間が300日まで延長するなど、大幅な改善が報告されているが⁵⁾、現時点ではいずれも研究段階の治療である。

---

8. 参考文献

1. Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.

2. Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.

3. Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.

4. Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.

5. Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.

6. Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.

7. Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.