Temuan Neuro-Oftalmologi pada Penyakit Krabbe

Poin-poin penting sekilas

Sekilas Poin Penting

• Penyakit Krabbe adalah penyakit penyimpanan lisosom akibat mutasi gen GALC, dengan pola pewarisan autosomal resesif.
• Sekitar 90% adalah tipe infantil awal (onset sebelum usia 6 bulan), dan sebagian besar meninggal pada usia 2–4 tahun.
• Atrofi saraf optik adalah temuan okular yang paling khas, dan dikenal sebagai gejala okular representatif penyakit Krabbe di antara sfingolipidosis.
• Pada tipe remaja, gangguan fungsi visual adalah gejala klinis yang paling umum.
• Transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT) adalah satu-satunya terapi modifikasi penyakit, tetapi pada tipe infantil, pemberian sangat dini sebelum gejala muncul merupakan syarat mutlak.
• Pengukuran aktivitas enzim GALC, pengukuran psikosina, dan MRI otak menjadi pilar utama diagnosis.
• Beberapa terapi, termasuk terapi gen AAV, menunjukkan hasil yang menjanjikan pada model hewan, dan uji klinis sedang berlangsung.

1. Apa saja temuan neuro-oftalmologis pada penyakit Krabbe?

Penyakit Krabbe (Krabbe disease) adalah penyakit penyimpanan lisosom resesif autosomal yang juga disebut leukodistrofi sel globoid (globoid cell leukodystrophy: GLD). Defisiensi enzim galaktoserebrosidase (GALC) menyebabkan akumulasi galaktoserebrosida dan psikosin, yang mengakibatkan demielinasi progresif. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai salah satu sfingolipidosis.

Pada tahun 1916, ahli saraf Denmark Knud Krabbe melaporkan 5 kasus lesi substansia alba sebagai “sklerosis serebral difus” ⁵⁾. Sel raksasa berinti banyak (sel globoid) yang muncul di substansia alba yang terkena menjadi asal usul nama penyakit ini.

Epidemiologi: Angka kejadian di Eropa sekitar 1:100.000, di New York State 1:394.000, dan pada komunitas dengan perkawinan sedarah (misalnya suku Druze) lebih tinggi yaitu 1:100–1:150³⁾. Sekitar 90% merupakan tipe infantil awal (onset sebelum usia 6 bulan), dan sebagian besar meninggal pada usia 2–4 tahun²⁾.

Klasifikasi klinis: Diklasifikasikan menjadi 5 tipe berdasarkan usia onset⁷⁾.

Tipe	Usia onset	Frekuensi
Tipe infantil awal	0–6 bulan	85–95%
Tipe infantil lanjut	7–12 bulan	Sedikit
Tipe anak lanjut	13 bulan – 10 tahun	Sedikit
Remaja	11–20 tahun	Sedikit
Dewasa	≥21 tahun	Sedikit

Q Apa saja jenis penyakit Krabbe?

A

Berdasarkan usia onset, penyakit Krabbe diklasifikasikan menjadi 5 tipe: infantile awal, infantile lanjut, anak lanjut, remaja, dan dewasa⁷⁾. Sekitar 90% adalah tipe infantile awal, sedangkan tipe lambat (anak lanjut ke atas) mencakup 5-15% dari total kasus.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Tipe infantile: Gejala utama adalah sebagai berikut.

• Iritabilitas: Dimulai dengan gejala non-spesifik seperti menyusu buruk dan menangis.
• Keterlambatan perkembangan motorik: Menunjukkan regresi psikomotor di mana keterampilan motorik yang diperoleh hilang.
• Spastisitas dan hipertonia otot: Berkembang menjadi opistotonus dan dekortikasi.

Tipe lambat (tipe anak akhir/remaja) memiliki gejala sebagai berikut:

• Kelemahan otot distal ekstremitas dan spastisitas ekstremitas bawah. Sering jatuh dan lengkungan kaki tinggi ²⁾.
• Gangguan fungsi visual: Merupakan gejala paling umum pada tipe remaja ⁷⁾.
• Gangguan berjalan: Berkembang dari gaya berjalan spastik ²⁾.

Tipe dewasa gejala utamanya adalah sebagai berikut.

• Kelumpuhan spastik progresif kronis dan gangguan berjalan merupakan gejala utama⁷⁾.
• Dapat disertai gangguan kognitif, gejala psikiatri, dan neuropati perifer⁷⁾.

Temuan Klinis

Temuan Neuro-oftalmologis

Atrofi saraf optik dikenal sebagai gejala mata khas penyakit Krabbe di antara sfingolipidosis, dan merupakan temuan mata yang paling khas.

Temuan mata tipe infantil

Atrofi saraf optik: Paling khas. Terkonfirmasi pada pencitraan sebagai neuropati optik/lesi kiasma.

Penurunan ketajaman penglihatan hingga kebutaan total: Terjadi bilateral seiring perkembangan.

Nistagmus (nistagmus postural supine): Nistagmus posisi terlentang telah dilaporkan.

Respons optokinetik buruk: Penurunan respons optokinetik diamati.

Kelumpuhan saraf kranial: Kelumpuhan simetris saraf kranial III dan VI (saraf okulomotor dan abdusen) muncul.

Bintik merah ceri: Kadang-kadang dapat terlihat samar.

Temuan mata pada tipe lambat dan dewasa

Gangguan fungsi penglihatan: Ini adalah gejala klinis yang paling umum pada tipe remaja⁷⁾.

Atrofi saraf optik: Lebih jarang pada tipe dewasa dibandingkan tipe remaja⁷⁾.

Penurunan ketajaman penglihatan atau kebutaan: Pada tipe infantil lanjut, 12,5% mengalami gangguan penglihatan atau kebutaan⁷⁾.

Pembesaran saraf optik: Dilaporkan sebagai temuan langka yang bertentangan dengan atrofi substansia alba difus.

Temuan Neurologis (Non-Oftalmologi)

• Paraparesis spastik (spastic paraparesis) · Opistotonus (opisthotonus) · Rigiditas deserebrasi (decerebrate rigidity)
• Disartria · Ataksia serebelar · Atrofi lidah · Penurunan fungsi kognitif
• Perjalanan tiga tahap tipe infantil: Fase gejala nonspesifik → Fase progresi gejala (atrofi saraf optik, perburukan kejang, regresi psikomotor) → Fase akhir (burnt-out) ⁷⁾

Temuan Pencitraan

MRI otak menunjukkan area hiperintensitas substansia alba di sepanjang radiasio optika. Pada tipe infantil, substansia alba serebelar dan nukleus dentatus terutama terkena, sedangkan pada tipe dewasa, lesi terbatas pada substansia alba parietal, korona radiata, radiasio optika, dan substansia alba periventrikular posterior ⁷⁾. Pada tipe infantil, dilaporkan adanya peningkatan kontras pada saraf okulomotorius dan saraf trigeminus ⁷⁾.

Q Apa saja temuan mata yang khas pada penyakit Krabbe?

A

Atrofi saraf optik adalah temuan mata yang paling khas, dikenal sebagai gejala mata yang representatif dari sfingolipidosis. Selain itu, cherry red spot, nistagmus (nistagmus posisi telentang), penurunan penglihatan hingga kebutaan total, serta kelumpuhan saraf okulomotor dan abdusen telah dilaporkan. Pada tipe remaja, gangguan fungsi visual merupakan gejala klinis yang paling umum ⁷⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen Penyebab

Gen GALC adalah gen penyebab. Terletak pada kromosom 14 di 14q31.3, terdiri dari 17 ekson dan 16 intron. Panjang total sekitar 58–60 kb, dan lebih dari 296 mutasi telah terdaftar di HGMD (mutasi missense, nonsense, delesi, insersi) ²⁾³⁾.

Protein GALC terdiri dari 669 asam amino, dengan 6 situs glikosilasi-N. Memiliki struktur tiga domain: TIM barrel, β-sandwich, dan domain lektin ³⁾.

Mutasi Utama

Delesi 30kb adalah mutasi yang paling umum, mencakup 30-50% kasus tipe infantil. Di Skandinavia, 40-45% mutasi tipe infantil disebabkan oleh delesi ini, dan sangat berkorelasi dengan tipe berat³⁾.

Terdapat variasi regional dalam mutasi.

Wilayah	Mutasi Utama
Tiongkok	H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Jepang	I66M+I289V, G270D, T652P
Eropa	P318R, G323R, I384T, Y490N

Mutasi yang sering pada tipe onset lambat: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S⁶⁾. Khususnya p.L634S (c.1901T>C) sering ditemukan pada tipe onset lambat di Cina dan Jepang dan terkait dengan tipe ringan²⁾.

Sebagai korelasi genotipe-fenotipe, tipe infantil cenderung terkait dengan mutasi domain pusat, sedangkan tipe dewasa cenderung terkait dengan mutasi terminal N dan C⁷⁾.

Faktor Risiko Lainnya

• Riwayat keluarga, orang tua pembawa mutasi GALC
• Defisiensi SapA (Saposin A): Kondisi langka di mana aktivitas GALC tetap ada tetapi psikosin meningkat, menyebabkan fenotipe mirip KD³⁾
• Pola pewarisan: Autosomal resesif (AR)

Tentang Konseling Genetik

Penyakit Krabbe adalah kelainan resesif autosomal. Jika kedua orang tua adalah pembawa mutasi GALC, risiko anak terkena penyakit adalah 25%. Disarankan untuk menjalani konseling genetik jika ada riwayat keluarga.

Q Apakah ada perbedaan regional dalam mutasi genetik penyakit Krabbe?

A

Perbedaan mutasi berdasarkan wilayah diketahui, dan di Jepang, I66M+I289V, G270D, dan T652P sering dilaporkan³⁾. Selain itu, p.L634S adalah mutasi yang sering ditemukan pada tipe onset lambat di Cina dan Jepang²⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Enzim dan Biomarker

• Pengukuran aktivitas enzim GALC: Diukur dalam leukosit atau fibroblas yang dikultur. Penurunan aktivitas merupakan metode diagnosis dasar³⁾⁷⁾. Nilai normal adalah 29,46–34,40 nmol/17 jam/mg, nilai referensi ≥12,70 nmol/17 jam/mg²⁾. Pada tipe onset lambat, aktivitas mungkin hanya sedikit di bawah nilai referensi (contoh: 11,63; 11,65 nmol/17 jam/mg)²⁾.
• Kadar psikosin (psychosine): Diukur dalam darah kering pada kertas saring. Merupakan biomarker yang sangat baik untuk tipe infantile awal³⁾. Pada tipe onset lambat, kadarnya mungkin normal hingga rendah, sehingga interpretasi perlu hati-hati⁶⁾.
• Skrining Bayi Baru Lahir (NBS): Pengukuran aktivitas GALC menggunakan spektrometri massa tandem. Dilakukan di 8 negara bagian AS ³⁾.

Tes Genetik

Mutasi GALC diidentifikasi melalui sekuensing whole exome (WES) atau metode Sanger. Pada kasus familial, pengujian target untuk mutasi yang diketahui berguna.

MRI Otak

• Tipe infantil: area sinyal tinggi pada substansia putih di sepanjang serebelum putih, nukleus dentatus, traktus kortikospinalis, korpus kalosum, dan radiasi optik⁷⁾
• Tipe dewasa: Lesi terbatas pada substansia putih parietal, korona radiata, radiasi optik, dan substansia putih periventrikular di sekitar tanduk posterior ⁷⁾
• Peningkatan kontras: Umumnya jarang, namun peningkatan kontras saraf kranial (okulomotor dan trigeminal) telah dilaporkan
• Hipertrofi saraf optik: Temuan langka yang bertentangan dengan atrofi substansia alba difus

Pemeriksaan Konduksi Saraf

Berguna untuk mendeteksi neuropati sensorimotor demielinasi. Perpanjangan latensi gelombang F dan penurunan kecepatan konduksi saraf motorik merupakan temuan umum⁷⁾.

Algoritma Diagnosis

Wu et al. (2022) mengusulkan kriteria diagnosis untuk GLD dewasa⁷⁾. “Paraplegia spastik simetris progresif kronis” sebagai gejala inti, dengan urutan: pemeriksaan elektrofisiologis → pemeriksaan pencitraan → pemeriksaan enzim dan genetik.

Diagnosis banding

• Leukodistrofi metakromatik, GM1/GM2 gangliosidosis, Leukodistrofi adrenoleukodistrofi terkait-X
• Penyakit Pelizaeus-Merzbacher, Penyakit Canavan, Penyakit Alexander
• Pada tipe dewasa, diferensiasi dari penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) dan paraplegia spastik herediter (HSP) sangat penting²⁾⁷⁾

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada terapi kuratif. Penatalaksanaan berfokus pada terapi simtomatik dan perawatan suportif.

Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (HSCT)

Satu-satunya terapi modifikasi penyakit saat ini ³⁾⁷⁾.

• Syarat penerapan untuk tipe infantil: Harus dimulai sebelum timbulnya gejala (sebelum usia 31 hari) atau efeknya akan terbatas ³⁾. Keberhasilan pengobatan pada usia 24-40 hari dilaporkan dengan kelangsungan hidup 30-58 bulan ¹⁾.
• Penerapan untuk tipe lambat: Dilaporkan tingkat pemulihan tinggi setelah HSCT pada 5 kasus tipe lambat ¹⁾. Namun data jangka panjang untuk tipe lambat dan dewasa sangat terbatas ⁶⁾.
• Setelah timbulnya gejala tipe infantil: Efeknya terbatas.

Indikasi HSCT

Tipe infantil (sebelum gejala muncul): Satu-satunya kondisi yang diharapkan memiliki efek modifikasi penyakit yang signifikan. Target pemberian sebelum usia 31 hari.

Tipe onset lambat dan dewasa: Beberapa kasus berhasil. Data jangka panjang terbatas, indikasi ditentukan secara individual.

Tipe infantil (setelah gejala muncul): Efek terbatas. Kemungkinan besar perkembangan penyakit tidak dapat dihentikan.

Efek Samping dan Risiko

Penyakit graft-versus-host (GVHD): Risiko komplikasi utama HSCT.

Infertilitas dan kelainan pertumbuhan: Dilaporkan sebagai efek samping jangka panjang⁴⁾.

Efektivitas terbatas: Pada kasus yang terlambat, efek modifikasi penyakit tidak tercapai.

Terapi Simtomatik dan Suportif

• Manajemen spastisitas: Obat relaksan otot dan fisioterapi
• Kejang epilepsi: Obat antiepilepsi
• Manajemen nutrisi: Pemberian makan melalui selang sesuai dengan disfagia
• IVIg (Imunoglobulin intravena): Dilaporkan memperbaiki kekuatan tungkai pada pasien KD dewasa¹⁾⁷⁾

Terapi Penggantian Enzim (ERT)

Karena tantangan melewati sawar darah otak (BBB), efeknya terbatas dan saat ini belum menjadi terapi yang mapan⁷⁾.

Poin Penting dalam Pengobatan

Pada penyakit Krabbe infantil, HSCT harus dilakukan sangat awal sebelum gejala muncul untuk mendapatkan efek yang signifikan. Kasus asimtomatik yang ditemukan melalui skrining neonatus paling mendapat manfaat dari HSCT. Setelah gejala muncul, modifikasi penyakit sulit dilakukan, dan terapi simtomatik menjadi andalan.

Q Apa terapi standar saat ini untuk penyakit Krabbe?

A

Tidak ada terapi kuratif, dan HSCT adalah satu-satunya terapi modifikasi penyakit. Pada tipe infantil, pemberian sangat awal sebelum gejala (usia <31 hari) adalah syarat mutlak³⁾; jika terlambat, terapi simtomatik dan suportif menjadi fokus. Data jangka panjang untuk tipe lambat dan dewasa sangat terbatas⁶⁾.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Detail

Hipotesis Psikosin

Defisiensi GALC menyebabkan akumulasi galaktoserebrosida dan psikosin (galaktosilsfingosin)³⁾. Karena hanya GALC yang dapat mendegradasi psikosin, defisiensi GALC menyebabkan akumulasi yang tidak terkendali³⁾. Baru-baru ini, dikonfirmasi bahwa seramidase asam (ACD) merupakan jalur utama produksi psikosin dari galaktoserebrosida⁵⁾.

Mekanisme Toksisitas Psikosin

Psikosin yang terakumulasi menyebabkan kerusakan saraf melalui berbagai mekanisme.

• Gangguan membran sel: Bertindak seperti deterjen yang mengubah struktur dan fungsi lipid raft⁷⁾
• Induksi apoptosis: Menginduksi apoptosis oligodendrosit dan sel Schwann yang menyebabkan demielinasi³⁾⁷⁾
• Kelainan sinyal: Aktivasi SAPK (protein kinase yang diaktifkan stres), penghambatan jalur PI3K⁷⁾
• Disfungsi mitokondria: Konsumsi ATP melalui aktivasi sPLA2 dan inaktivasi AMPK⁷⁾
• Neuroinflamasi: Peningkatan sitokin dan kemokin seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, CCL2³⁾
• Gangguan transpor aksonal: Kelainan neurofilamen melalui aktivasi GSK3β⁷⁾
• Gangguan mikrovaskular: Kerusakan sawar darah otak, penghambatan angiogenesis⁷⁾

Mekanisme gangguan penglihatan

Akumulasi galaktoserebrosida dan psikosina menyebabkan degenerasi retrograde saraf optik, mengakibatkan hilangnya akson retina dan sel ganglion. Jalur ini merupakan dasar patofisiologi atrofi saraf optik dan gangguan penglihatan.

Hubungan dengan tahap mielinisasi

Karena kerusakan terjadi selama periode mielinisasi aktif, lokasi kerusakan berbeda tergantung pada jenis penyakit. Pada tipe dewasa, lesi serebelum tidak terjadi karena mielinisasi substansia alba serebelum telah selesai pada masa dewasa⁷⁾.

Sel globoid

Sel raksasa multinukleus yang berasal dari makrofag (sel globoid) muncul di substansia alba dengan pewarnaan positif untuk perlengketan iris perifer. Mereka terbentuk sebelum demielinasi³⁾.

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Terapi Gen AAV

Hasil pada model hewan sangat signifikan, dan transisi ke uji klinis sedang berlangsung.

Menurut laporan Nasir et al. (2021), tikus twitcher yang menerima pemberian AAV9 melalui tiga rute (ICV, IT, IV) mencapai masa hidup 263 hari (kelompok kontrol tanpa pengobatan: 40 hari) ³⁾.

Pemberian AAVrh10 secara IV pada tikus twitcher dengan dosis normal (4×10¹³ gc/kg) memperpanjang umur hingga 72 hari, dan dengan dosis 10 kali lipat (4×10¹⁴ gc/kg) hingga 280 hari ⁴⁾.

Pada model anjing, pemberian AAV9 melalui cisterna magna menunjukkan kelangsungan hidup lebih dari 3 tahun (masa hidup normal 16 minggu) ⁵⁾, dan distribusi vektor ke materi putih dalam seperti kapsula interna disebut sebagai tantangan di masa depan.

Uji klinis Forge Biologics (NCT04693598): Uji fase I/II yang menggabungkan AAV dengan HSCT sedang berlangsung ³⁾.

Terapi Pengurangan Substrat (SRT)

Beberapa pendekatan sedang diteliti sebagai strategi untuk menekan produksi substrat yang terakumulasi.

• L-cycloserine (penghambat serine palmitoyltransferase) + BMT → kelangsungan hidup tikus twitcher 120 hari (tanpa pengobatan 40 hari) ⁵⁾
• Terapi tiga kombinasi (BMT + AAV5 + L-cycloserine) → kelangsungan hidup tikus twitcher 300 hari⁵⁾
• S202 amide (penghambat galaktosiltransferase): penurunan GalCer dan psikosin serta perpanjangan waktu bertahan hidup telah dikonfirmasi¹⁾
• Penghambat seramidase asam (seperti carmofur): penurunan psikosin di otak telah dilaporkan⁵⁾

Pendekatan pengobatan lainnya

• rapamycin (penghambat mTOR): dilaporkan mengaktifkan autophagy, menginduksi mielinisasi kortikal, dan menormalkan kepadatan neurit ¹⁾
• Model iPSC/NSC: Digunakan sebagai alat in vitro untuk memahami patogenesis GLD¹⁾
• Strategi Melewati BBB: Pengembangan ultrasonografi terfokus, penghancuran osmotik manitol, dan konstruk AAV rekayasa (ApoB-BD, sinyal peptida IDS) sedang berlangsung⁴⁾

Q Apakah uji klinis terapi gen sedang berlangsung?

A

Forge Biologics sedang melakukan uji klinis kombinasi AAV + HSCT (NCT04693598)³⁾. Pada model hewan, terapi rangkap tiga (BMT + AAV5 + L-cycloserine) dilaporkan memperpanjang umur tikus twitcher hingga 300 hari, menunjukkan perbaikan signifikan⁵⁾, namun saat ini semuanya masih dalam tahap penelitian.

---

8. Referensi

1. Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.

2. Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.

3. Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.

4. Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.

5. Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.

6. Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.

7. Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.