Penyakit Charcot-Marie-Tooth

Sekilas Pandang

Poin Penting Penyakit Ini

• Penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) adalah penyakit saraf perifer herediter yang paling sering terjadi, menyerang sekitar 2,6 juta orang di dunia.
• Gejala utamanya adalah atrofi otot distal, kelemahan otot, dan gangguan sensasi, dimulai dari kaki dan perlahan-lahan menjalar ke proksimal.
• Lebih dari 80 gen penyebab telah diidentifikasi, dan sekitar setengah kasus disebabkan oleh duplikasi gen PMP22 (CMT1A).
• Secara oftalmologis, dapat terjadi atrofi saraf optik (pada 9-20% pasien CMT2A), gangguan gerakan mata, kelainan pupil, dan perubahan retina.
• Saat ini belum ada obat pengubah penyakit, dan pengobatan berfokus pada gejala melalui rehabilitasi, terapi alat bantu, dan koreksi bedah.
• Penemuan gen penyebab baru seperti SORD, CADM3, dan NEFL terus berlanjut, dan menjadi target terapi gen yang menjanjikan.

1. Apa itu Penyakit Charcot-Marie-Tooth?

Penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) adalah istilah umum untuk neuropati sensorik motorik herediter (HMSN). Ini adalah kelompok penyakit yang heterogen secara genetik, disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein mielin dan akson yang mempertahankan fungsi saraf perifer.

Ini adalah penyakit neuromuskular herediter yang paling umum, dengan perkiraan prevalensi sekitar 1 dari 2.500 orang⁴⁾. Diperkirakan 126.000 orang di AS dan sekitar 2,6 juta orang di seluruh dunia mengidapnya.

Klasifikasi didasarkan pada temuan elektrofisiologis dan biopsi saraf.

• CMT1 (tipe demielinasi, dominan autosomal) : Ditandai dengan penurunan kecepatan hantaran saraf (NCV) yang signifikan dan kelainan mielin pada biopsi saraf. Diklasifikasikan sebagai tipe demielinasi jika kecepatan hantaran motorik (MCV) ekstremitas atas <38 m/s ⁴⁾.
• CMT2 (tipe aksonal) : Kecepatan hantaran normal (MCV ≥38 m/s) tetapi amplitudo menurun, dengan degenerasi aksonal kronis ⁴⁾.
• CMT3 (penyakit Dejerine-Sottas) : Tipe resesif berat dengan onset pada masa bayi.
• CMT4 (tipe demielinasi, resesif autosomal) : Tipe demielinasi dengan pewarisan resesif autosomal.
• Tipe intermediate (DICMTG) : Menunjukkan karakteristik antara tipe demielinasi dan aksonal (MCV 35–45 m/s) ⁸⁾.

Sekitar setengah dari kasus CMT adalah CMT1A, yang disebabkan oleh overexpression PMP22 akibat duplikasi parsial pada kromosom 17p11.2.

Q Apakah penyakit Charcot-Marie-Tooth bersifat genetik? Dapatkah terjadi jika tidak ada pasien dalam keluarga?

A

CMT pada dasarnya adalah penyakit genetik dengan pola pewarisan autosomal dominan, resesif, atau terkait-X. Namun, kasus sporadis akibat mutasi de novo (mutasi baru) telah dilaporkan pada TRPV4, MORC2, CADM3, dan lainnya^1,5,6), sehingga dapat terjadi tanpa riwayat keluarga.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

CMT berkembang perlahan, biasanya dimulai dari kaki.

• Deformitas kaki dan kelemahan otot: Terjadi hammer toe dan kaki cekung (pes cavus). Atrofi otot intrinsik di sekitar jari kaki dan pergelangan kaki mendahului.
• Gangguan berjalan: Seiring kemajuan atrofi otot betis, gaya berjalan menjadi seperti “ayam” karena ujung kaki tidak terangkat.
• Perkembangan proksimal: Berkembang dari betis ke paha bawah, lalu ke tangan dan lengan bawah.
• Gangguan sensorik: Hilangnya sensasi dan penurunan refleks tendon dalam mengikuti pola perkembangan dari distal ke proksimal yang sama dengan gejala motorik.
• Nyeri: Pada CMT mutasi MPZ, terdapat fenotipe langka di mana nyeri neuropatik (nyeri terbakar, sensasi seperti tersengat listrik, nyeri berpindah, parestesia) menjadi gejala utama, dan 14 dari 20 kasus dari 21 kasus dalam literatur memiliki onset dewasa³⁾.

Temuan Klinis (Tanda Oftalmologis)

Meskipun CMT adalah penyakit saraf perifer, kadang disertai temuan oftalmologis.

• Atrofi saraf optik: Ini adalah lesi okular utama pada CMT. Muncul pada 9-20% pasien CMT2A (mutasi MFN2) dan diklasifikasikan sebagai HMSN-VI²⁾. Ditandai dengan penurunan penglihatan bilateral, simetris, progresif lambat, kelainan penglihatan warna, dan pucatnya diskus optikus. Menunjukkan tanda yang mirip dengan neuropati optik herediter Leber (LHON) dan dapat menjadi gejala awal CMT2A.
• Gangguan gerakan mata: Efek demielinasi pada saraf kranial seringkali tidak tampak. Ada laporan kasus kelumpuhan saraf okulomotor asimetris sebagai gejala awal CMT1A.
• Kelainan pupil: Dapat terjadi anisokoria, miosis yang tidak responsif terhadap cahaya atau obat, dan pupil seperti Argyll Robertson.
• Tanda retina: Penipisan lapisan retina, perubahan pigmen makula, retinopati pigmentosa (biasanya tidak mengenai lapisan luar). Skotoma sentral atau parasentral. VEP dan elektroretinogram biasanya normal.
• Tanda kornea: Pada CMT1A, dilaporkan penurunan sensitivitas kornea dan penurunan kepadatan serta panjang serabut saraf kornea.
• Presbiopia dini dan kelainan penglihatan warna sumbu merah-hijau juga dapat ditemukan.

Temuan Klinis (Tanda Sistemik)

Beberapa genotipe dapat disertai dengan temuan sistemik yang khas.

• CMT2C (mutasi TRPV4): Paralisis pita suara sering terjadi (tinjauan literatur 37/48 kasus, 77%), gangguan pendengaran (12/42 kasus, 29%), skoliosis (10/37 kasus, 27%)¹⁾.
• CMT2Z (mutasi MORC2): Pada kasus anak-anak, dapat terjadi hipotonia, kelemahan otot umum, keterlambatan perkembangan, gangguan pendengaran, katarak, dan tanda-tanda traktus piramidalis⁶⁾.
• Mutasi NEFL: Dapat disertai dengan pes cavus, ataksia sensorik, gangguan pendengaran, paraparesis spastik, dan disabilitas intelektual⁸⁾.

Q Apakah CMT dapat menyebabkan gejala pada mata?

A

Pada CMT2A (mutasi MFN2), atrofi saraf optik muncul pada 9–20% pasien, menyebabkan penurunan penglihatan progresif lambat dan kelainan penglihatan warna ²⁾. Selain itu, dapat terjadi gangguan gerakan mata, kelainan pupil, dan perubahan retina. Pada CMT2C, juga disertai gangguan pendengaran (29%) ¹⁾. Gejala oftalmologis dapat menjadi gejala awal CMT, sehingga perlu diwaspadai.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen Penyebab Utama

CMT disebabkan oleh mutasi pada gen yang mempertahankan fungsi saraf perifer, dan saat ini diketahui lebih dari 80 gen terlibat. Sekitar 90% individu yang terdiagnosis melalui tes molekuler memiliki mutasi pada PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2, dan GJB1.

Berikut adalah korespondensi antara gen penyebab utama dan subtipe.

Gen	Subtipe	Pola Pewarisan
PMP22 (duplikasi 17p11.2)	CMT1A (sekitar 50% dari seluruh CMT)	Dominan autosomal
MFN2	CMT2A2 (paling sering pada CMT2)	Dominan autosomal
GJB1	CMT1X	Terkait-X
MPZ	CMT1B, CMT2I, CMT2J	Autosomal dominan
SORD	CMT2·dHMN	Resesif autosomal

• TRPV4 → CMT2C/SPSMA/dHMN. Mutasi banyak di daerah ARD, mutasi p.R316C paling sering¹⁾. Ada kasus mutasi de novo.
• SORD (sorbitol dehidrogenase) → terlibat pada sekitar 10% CMT2. Dalam kohort Tiongkok, mencakup 1,39% (3/215) dari seluruh CMT, 7,5% (3/40) dari CMT2, menempati urutan kedua setelah MFN2 (37,5%)⁴⁾. Mutasi paling sering adalah c.757delG (p.A253Qfs*27).
• MORC2 → CMT2Z. Biasanya onset usia 10–20 tahun. Ada laporan mutasi de novo⁶⁾.
• CADM3 → CMT2 (gen baru). Mutasi Tyr172Cys menyebabkan fenotip atipikal dominan ekstremitas atas⁵⁾.
• NEFL → CMT1F, CMT2E, DICMTG. 34 mutasi patogenik dilaporkan pada 174 kasus. Laporan pertama mosaik somatik⁸⁾.
• MPZ → Termasuk fenotip langka dengan nyeri neuropatik sebagai gejala utama³⁾.

Pola Pewarisan

• Autosomal dominan: Sebagian besar CMT1 dan CMT2.
• Autosomal resesif: CMT4, CMT2 akibat mutasi SORD.
• Terkait-X: Mutasi GJB1 (CMT1X).
• Mutasi de novo: Dilaporkan pada TRPV4, MORC2, dan CADM3^1,5,6).

Tentang Konseling Genetik

Karena CMT adalah penyakit genetik, kami menyarankan konsultasi dengan konselor genetik profesional setelah hasil tes genetik keluar. Ini penting untuk memahami secara akurat risiko dalam keluarga dan informasi terkait kehamilan dan persalinan.

Q Bagaimana gen penyebab CMT diidentifikasi?

A

Pertama, dilakukan tes kecepatan konduksi saraf untuk membedakan tipe demielinasi dan aksonal, kemudian dilakukan tes genetik tertarget. Sekitar 90% kasus dapat diidentifikasi mutasi penyebabnya melalui tes PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2, dan GJB1. Dengan kemajuan sekuensing generasi berikutnya (NGS) dan sekuensing eksom utuh (WES), penemuan gen penyebab baru seperti SORD, CADM3, dan NEFL terus berlanjut^4,5,8).

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis CMT dilakukan secara bertahap.

1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik: Mendeskripsikan fenotipe dan menentukan arah subklasifikasi.
2. Konfirmasi Riwayat Keluarga: Berguna untuk mengidentifikasi pola pewarisan dan deteksi dini tanda oftalmologis.
3. Pemeriksaan Elektrofisiologi: Pengukuran kecepatan hantaran saraf (NCV) wajib dilakukan. MCV <38 m/s → tipe demielinasi, ≥38 m/s → tipe aksonal⁴⁾. Tipe intermediet 35–45 m/s³⁾.
4. Pemeriksaan Genetik: Penting untuk memastikan mutasi penyebab dan konseling genetik. Panel multigen dengan NGS, dan pada kasus yang belum terdiagnosis, WES berguna⁵⁾.
5. Biopsi saraf: Tidak diperlukan pada sebagian besar kasus. Jika dilakukan, evaluasi penurunan densitas serat bermielin dan pseudobulb bawang.

Pemeriksaan oftalmologi

• Pemeriksaan fundus: Evaluasi atrofi saraf optik, penyempitan pembuluh darah peripapiler, retinopati pigmentosa, dan penipisan lapisan serat saraf retina.
• VEP dan elektroretinogram: Biasanya normal. Dapat berubah pada kasus atrofi saraf optik.
• MRI: Pada CMT2A2, dapat ditemukan atrofi traktus optikus, hiperintensitas FLAIR pada substansia alba subkortikal dan pedunkulus serebelaris medial hingga substansia alba serebelum²⁾.

Diagnosis banding

• Tipe CMT yang berbeda (ada tumpang tindih substansial antar tipe)
• Neuropati herediter lainnya, miopati distal, penyakit neuron motorik bawah
• Paraplegia spastik, ataksia herediter, ensefalomiopati mitokondria
• Sindrom Leigh (mutasi CMT2Z/MORC2 dengan temuan MRI serupa) ⁶⁾
• Oftalmoplegia eksternal progresif kronis (CPEO), miastenia gravis (tipe okular), distrofi miotonik

5. Metode pengobatan standar

Saat ini belum ada terapi obat modifikasi penyakit (disease-modifying drug therapy) untuk CMT. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik dan suportif, dan pendekatan multidisiplin sangat penting.

• Terapi fisik (rehabilitasi): Bertujuan untuk mempertahankan kekuatan otot, rentang gerak sendi, dan fungsi berjalan.
• Terapi ortosis (AFO: Ankle Foot Orthosis): Berguna untuk menstabilkan pergelangan kaki dan memperbaiki cara berjalan⁵⁾.
• Koreksi bedah: Koreksi deformitas tulang melalui transfer tendon atau fiksasi tulang⁵⁾.
• Kolaborasi multidisiplin: Pendekatan tim yang ideal terdiri dari dokter utama, ahli bedah, ortosis, fisioterapis, dan konselor genetik.

Karena belum ada praktik terbaik yang mapan, diperlukan pendekatan individual sesuai dengan gejala dan tingkat perkembangan setiap pasien.

Perhatian dalam Pengobatan

Pada CMT2Z (mutasi MORC2), terapi koktail mitokondria (arginin, vitamin B1 dan B2, koenzim Q10, L-karnitin, idebenon) tidak menunjukkan efek pada kasus yang dicoba⁶⁾. Disfungsi mitokondria telah dikonfirmasi bukan patofisiologi utama CMT2Z, sehingga pendekatan terapi ini tidak direkomendasikan.

Q Apakah ada obat yang efektif untuk CMT?

A

Saat ini belum ada obat pengubah penyakit, dan pengobatan berfokus pada terapi simtomatik dan suportif. Pendekatan multidisiplin yang menggabungkan rehabilitasi, terapi ortosis, dan koreksi bedah adalah dasar. Uji coba acak asam askorbat (vitamin C) tidak menunjukkan efek signifikan. Penelitian potensi terapi sedang berlangsung, seperti inhibitor aldosa reduktase untuk mutasi SOLD; lihat bagian Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Onset yang Detail

Mekanisme patofisiologi CMT sangat bervariasi tergantung genotipe.

Mekanisme tipe demielinasi (CMT1)

Cacat dalam produksi dan pemeliharaan selubung mielin perifer menyebabkan penurunan kecepatan konduksi saraf. Patologi dasar adalah kelainan struktur mielin akibat ekspresi berlebih PMP22 (CMT1A) atau mutasi MPZ (CMT1B).

Mekanisme molekuler utama tipe aksonal (CMT2)

Gangguan mitokondria

Mutasi MFN2 (CMT2A2): Kelainan pada mitofusin 2 membran luar mitokondria mengganggu fusi mitokondria.

Temuan otopsi: Mitokondria di saraf perifer dan saraf optik mengalami agregasi abnormal dan menjadi bulat²⁾.

Pola degenerasi sistemik: Semakin panjang jalur, semakin parah degenerasi, dengan pola “gradien proksimal-distal” yang terbalik dari perifer ke proksimal ²⁾.

Kelainan saluran ion

Mutasi TRPV4 (CMT2C): Mutasi gain-of-function pada saluran kation permeabel Ca²⁺ non-selektif.

Mekanisme: Peningkatan aktivitas saluran Ca²⁺ dan hilangnya pengikatan PI(4,5)P2 → kelebihan Ca²⁺ → gangguan transpor mitokondria aksonal dan degenerasi aksonal ¹⁾. Mutasi neuropati mengganggu pengikatan RhoA dan menghambat pemanjangan neurit ¹⁾.

Interaksi akson-glia

Mutasi CADM3: Pengikatan CADM3 aksonal dengan CADM4 sel Schwann memediasi adhesi utama akson-glia.

Mutasi Tyr172Cys: Menghasilkan ikatan disulfida baru dan mengubah struktur protein. Protein mutan tertahan di retikulum endoplasma dan ekspresi permukaan sel menurun⁵⁾.

Gangguan Metabolisme Sorbitol (Mutasi SORD)

Sorbitol terakumulasi akibat hilangnya fungsi enzim dehidrogenase sorbitol. Pada model tikus diabetes, akumulasi sorbitol di saraf skiatik menginduksi neuropati⁴⁾. Pada beberapa kasus, biopsi otot menunjukkan inklusi positif desmin (temuan seperti miopati protein berlebih), dan spektrum fenotipe meluas hingga miopati⁷⁾.

Gangguan Remodeling Kromatin (Mutasi MORC2, CMT2Z)

MORC2 mengkode ATPase yang bergantung pada DNA, dan terlibat dalam pembungkaman epigenetik, remodeling kromatin, perbaikan DNA, dan regulasi transkripsi. Pada beberapa mutasi, MRI menunjukkan lesi mirip sindrom Leigh, tetapi fungsi mitokondria darah perifer normal, menunjukkan mekanisme yang berbeda dari penyakit mitokondria⁶⁾.

Kelainan Neurofilamen (Mutasi NEFL)

Rantai ringan neurofilamen penting untuk stabilitas struktural akson dan pemeliharaan diameternya. Mutasi dominan (gain-of-function) mengganggu perakitan neurofilamen dan transportasi organel intraseluler, sedangkan mutasi resesif (loss-of-function) menyebabkan tidak adanya jaringan NF ⁸⁾.

Degenerasi jalur visual (temuan otopsi CMT2A2)

Hayashi dkk. (2023) pada otopsi dua kasus dengan mutasi MFN2 p.Arg364Trp mengonfirmasi atrofi saraf optik yang nyata dan hilangnya serat bermielin, kehilangan neuron berat di korpus genikulatum lateral, dan kehilangan sedang neuron besar di lapisan IV korteks visual primer ²⁾. Ini menunjukkan degenerasi sistemik seluruh jalur visual, bukan hanya saraf perifer.

---

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca dengan saksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Identifikasi Gen Baru dan Target Terapi

Rebelo dkk. (2021) melaporkan bahwa mutasi gen CADM3 menyebabkan CMT2 atipikal yang dominan di ekstremitas atas⁵⁾. Mereka menunjukkan mekanisme patologis baru berupa gangguan adhesi akson-glia melalui interaksi CADM3 pada akson dan CADM4 pada sel Schwann, dan menunjukkan bahwa jalur ini dapat menjadi dasar strategi terapi baru.

Terapi Obat dan Gen untuk Mutasi SORD

• Penghambat aldosa reduktase: Dapat memperbaiki neuropati dengan menghambat akumulasi sorbitol⁷⁾.
• Terapi gen penyuntingan basa: Koreksi pada tingkat gen untuk varian spesifik seperti mutasi c.757delG sedang dipertimbangkan⁴⁾.

Mosaik NEFL dan Implikasinya terhadap Konseling Genetik

Della Marina dkk. (2024) pertama kali melaporkan bahwa mosaik somatik 15% dari mutasi NEFL menyebabkan gejala neuromuskular ⁸⁾. Temuan bahwa mosaik somatik pun dapat bermanifestasi secara klinis memberikan implikasi penting dalam menilai signifikansi patologis pada konseling genetik.

Degenerasi Saraf Pusat pada CMT2A2

Studi autopsi pada CMT2A2 akibat mutasi MFN2 mengungkapkan degenerasi saraf pusat multisistem yang melibatkan tidak hanya saraf perifer tetapi juga jalur visual dan kolumna posterior medula spinalis ²⁾. Temuan ini mendorong pemikiran ulang untuk tidak hanya memandang CMT sebagai penyakit saraf perifer.

Terapi Eksperimental (Model Hewan dan In Vitro)

Antagonis progesteron, faktor neurotropik, asam askorbat (vitamin C), dan kurkumin telah diteliti pada model eksperimental, namun uji acak terkontrol asam askorbat tidak menunjukkan efek yang signifikan.

---

8. Referensi

1. Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.

2. Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.

3. Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.

4. Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.

5. Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.

6. Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.

7. Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.

8. Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.