Charcot-Marie-Tooth hastalığı (CMT), kalıtsal motor ve duyusal nöropati (hereditary motor and sensory neuropathy; HMSN) için genel bir terimdir. Genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve periferik sinir fonksiyonunu sürdüren miyelin ve akson proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.
En sık görülen kalıtsal nöromüsküler hastalıktır ve prevalansının yaklaşık 1/2.500 olduğu tahmin edilmektedir4). ABD’de tahmini 126.000 kişi ve dünya çapında yaklaşık 2,6 milyon kişi etkilenmektedir.
Sınıflandırma elektrofizyolojik bulgular ve sinir biyopsisi sonuçlarına dayanmaktadır.
CMT vakalarının yaklaşık yarısı CMT1A’dır ve 17. kromozomun 17p11.2 bölgesindeki kısmi duplikasyon nedeniyle PMP22 aşırı ekspresyonundan kaynaklanır.
CMT temelde kalıtsal bir hastalıktır ve otozomal dominant, resesif ve X’e bağlı kalıtım paternleri gösterir. Ancak TRPV4, MORC2 ve CADM3 gibi genlerde de novo mutasyonlar (yeni oluşan mutasyonlar) nedeniyle sporadik vakalar da bildirilmiştir1,5,6); bu nedenle aile öyküsü olmasa bile ortaya çıkabilir.
CMT yavaş ilerler ve genellikle belirtiler ayaklardan başlar.
CMT periferik sinir hastalığı olmasına rağmen, bazen oftalmolojik bulgular eşlik edebilir.
Genotipe bağlı olarak belirli sistemik bulgular eşlik edebilir.
CMT2A’da (MFN2 mutasyonu) hastaların %9-20’sinde optik atrofi görülür ve yavaş ilerleyen görme azalması ile renk görme bozukluğuna neden olur 2). Ayrıca göz hareket bozukluğu, pupil anormallikleri ve retina değişiklikleri ortaya çıkabilir. CMT2C’de işitme kaybı (%29) da eşlik eder 1). Oküler belirtiler CMT’nin ilk bulgusu olabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
CMT, periferik sinir fonksiyonunu sürdüren genlerdeki mutasyonlar sonucu oluşur ve şu anda 80’den fazla genin ilişkili olduğu bilinmektedir. Moleküler hedefli testlerle tanı konulan bireylerin yaklaşık %90’ında PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 veya GJB1 mutasyonu bulunur.
Başlıca sorumlu genler ve alt tipler arasındaki eşleşme aşağıda gösterilmiştir.
| Gen | Alt tip | Kalıtım şekli |
|---|---|---|
| PMP22 (17p11.2 duplikasyonu) | CMT1A (tüm CMT’nin yaklaşık %50’si) | Otozomal dominant |
| MFN2 | CMT2A2 (CMT2’de en sık) | Otozomal dominant |
| GJB1 | CMT1X | X’e bağlı |
| MPZ | CMT1B, CMT2I, CMT2J | Otozomal dominant |
| SORD | CMT2·dHMN | Otozomal resesif |
Önce sinir ileti hızı testi ile demiyelinizan veya aksonal tip ayırt edilir, ardından hedefli genetik test yapılır. Vakaların yaklaşık %90’ında PMP22, MPZ, GDAP1, MFN2 ve GJB1 testleri ile nedensel mutasyonlar tanımlanır. Yeni nesil dizileme (NGS) ve tüm ekzom dizileme (WES) sayesinde SORD, CADM3, NEFL gibi yeni nedensel genler keşfedilmeye devam etmektedir4,5,8).
CMT tanısı aşamalı olarak ilerler.
Şu anda CMT için hastalık modifiye edici ilaç tedavisi (disease-modifying drug therapy) mevcut değildir. Tedavi esas olarak semptomatik ve destekleyici tedaviye odaklanır ve multidisipliner ekip yaklaşımı önemlidir.
En iyi uygulama belirlenmediğinden, her hastanın semptomlarına ve hastalık ilerlemesine göre bireyselleştirilmiş yaklaşım gereklidir.
Şu anda hastalığı değiştiren bir ilaç bulunmamaktadır; tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Temel yaklaşım, rehabilitasyon, ortez ve cerrahi düzeltmenin birleştiği multidisipliner bir ekip çalışmasıdır. Askorbik asit (C vitamini) ile yapılan randomize kontrollü çalışmalarda anlamlı bir etki gösterilmemiştir. SORD mutasyonu için aldoz redüktaz inhibitörleri gibi potansiyel tedaviler üzerinde araştırmalar devam etmektedir; «En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri» bölümüne bakınız.
CMT’nin patolojik mekanizması genotipe göre büyük ölçüde değişir.
Periferik miyelin kılıfının üretimi ve bakımındaki kusurlar sinir iletim hızında azalmaya yol açar. PMP22’nin aşırı ekspresyonu (CMT1A) veya MPZ mutasyonu (CMT1B) nedeniyle miyelin kılıf yapısal anormalliği temel patolojidir.
Mitokondriyal bozukluk
MFN2 mutasyonu (CMT2A2): Mitokondri dış zarındaki mitofusin 2 anormalliği mitokondriyal füzyonu bozar.
Otopsi bulguları: Periferik sinir ve optik sinirdeki mitokondriler anormal şekilde kümelenir ve yuvarlaklaşır2).
Sistemik dejenerasyon paterni: Uzun yollar daha şiddetli dejenerasyon gösterir ve periferden proksimale doğru «proksimal-distal gradyan» tersine döner2).
İyon kanalı anormalliği
TRPV4 mutasyonu (CMT2C): Seçici olmayan Ca²⁺ geçirgen katyon kanalında gain-of-function mutasyonu.
Mekanizma: Ca²⁺ kanal aktivitesinde artış ve PI(4,5)P2 bağlanmasının kaybı → Ca²⁺ aşırı yüklenmesi → aksonal mitokondri taşınmasında bozulma ve aksonal dejenerasyon1). Nöropati mutasyonları RhoA bağlanmasını bozarak nörit uzamasını engeller1).
Akson-glia etkileşimi
CADM3 mutasyonu: Aksondaki CADM3 ile Schwann hücresindeki CADM4’ün bağlanması, akson-glia ana adezyonuna aracılık eder.
Tyr172Cys mutasyonu: Yeni bir disülfür bağı oluşturarak protein yapısını değiştirir. Mutant protein endoplazmik retikulumda kalır ve hücre yüzey ifadesi azalır5).
Sorbitol dehidrogenaz enziminin işlev kaybı sonucu sorbitol birikir. Diyabetik fare modelinde de siyatik sinirde sorbitol birikimine bağlı nöropati indüklenir4). Bazı vakalarda kas biyopsisinde desmin pozitif inklüzyon cisimcikleri (fazla protein miyopatisi benzeri bulgular) tespit edilmiştir ve fenotipik spektrum miyopatiye kadar uzanır7).
MORC2, DNA’ya bağımlı ATPaz’ı kodlar ve epigenetik susturma, kromatin yeniden şekillenmesi, DNA onarımı ve transkripsiyonel düzenlemede rol oynar. Bazı mutasyonlarda MRG’de Leigh sendromu benzeri lezyonlar görülür, ancak periferik kan mitokondriyal fonksiyonu normaldir ve mekanizma mitokondriyal hastalıktan farklıdır6).
Nörofilament hafif zinciri, aksonun yapısal stabilitesi ve çapının korunması için gereklidir. Baskın mutasyonlar, kazanç-işlev (gain-of-function) etkisiyle nörofilament birleşimini ve hücre içi organel taşınmasını bozarken, resesif mutasyonlar kayıp-işlev (loss-of-function) etkisiyle nörofilament ağının yokluğuna yol açar 8).
Hayashi ve ark. (2023), MFN2 p.Arg364Trp mutasyonuna sahip iki olgunun otopsisinde optik sinirde belirgin atrofi ve miyelinli lif kaybı, lateral genikulat cisimde şiddetli nöron kaybı ve birincil görme korteksi IV. katmanında büyük nöronlarda orta derecede kayıp tespit etmiştir 2). Bu, sadece periferik sinirlerde değil, tüm görme yolunda sistemik bir dejenerasyon olduğunu göstermektedir.
Rebelo ve ark. (2021), CADM3 gen mutasyonunun üst ekstremite baskın atipik CMT2’ye neden olduğunu bildirmiştir 5). Aksondaki CADM3 ile Schwann hücrelerindeki CADM4 arasındaki etkileşim yoluyla akson-glia yapışma bozukluğu şeklinde yeni bir patolojik mekanizma göstermişler ve bu yolun yeni tedavi stratejileri için temel oluşturabileceğini belirtmişlerdir.
Della Marina ve ark. (2024), NEFL mutasyonunun %15 somatik mozaisizminin nöromüsküler semptomlara neden olduğunu ilk kez bildirmiştir 8). Somatik mozaisizmin bile klinik olarak ortaya çıkabileceği bulgusu, genetik danışmanlıkta patojenik önemin değerlendirilmesi için önemli çıkarımlar sağlar.
MFN2 mutasyonuna bağlı CMT2A2’nin otopsi çalışmaları, periferik sinirlerin yanı sıra görme yolları ve spinal kord arka kordonu gibi çoklu sistemlerde santral sinir sistemi dejenerasyonunu ortaya koymuştur 2). Bu bulgu, CMT’yi yalnızca periferik sinir hastalığı olarak görmeyi yeniden düşünmeye teşvik etmektedir.
Progesteron antagonistleri, nörotrofik faktörler, askorbik asit (C vitamini) ve kurkumin deneysel modellerde araştırılmıştır, ancak askorbik asidin randomize kontrollü çalışması anlamlı bir etki göstermemiştir.
Chen H, Sun C, Zheng Y, et al. A TRPV4 mutation caused Charcot-Marie-Tooth disease type 2C with scapuloperoneal muscular atrophy overlap syndrome and scapuloperoneal spinal muscular atrophy in one family: a case report and literature review. BMC Neurol. 2023;23:250.
Hayashi H, Saito R, Tanaka H, et al. Clinicopathologic features of two unrelated autopsied patients with Charcot-Marie-Tooth disease carrying MFN2 gene mutation. Acta Neuropathol Commun. 2023;11:207.
Gemignani F, Percesepe A, Gualandi F, et al. Charcot-Marie-Tooth Disease with Myelin Protein Zero Mutation Presenting as Painful, Predominant Small-Fiber Neuropathy. Int J Mol Sci. 2024;25:1654.
Yuan RY, Ye ZL, Zhang XR, et al. Evaluation of SORD mutations as a novel cause of Charcot-Marie-Tooth disease. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8:266-270.
Rebelo AP, Cortese A, Abraham A, et al. A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement. Brain. 2021;144:1197-1213.
Yang H, Yang S, Kang Q, et al. MORC2 gene de novo mutation leads to Charcot-Marie-Tooth disease type 2Z: a pediatric case report and literature review. Medicine. 2021;100:e27208.
Massucco S, Gemelli C, Bellone E, et al. Skeletal muscle involvement in biallelic SORD mutations: case report and review of the literature. Acta Myol. 2023;42:113-117.
Della Marina A, Hentschel A, Czech A, et al. Novel Genetic and Biochemical Insights into the Spectrum of NEFL-Associated Phenotypes. J Neuromuscul Dis. 2024;11:625-645.
