Alzheimer hastalığı (AD), birincil ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Hafıza ve yürütücü işlevlerde ilerleyici bozulma ile karakterizedir ve günlük yaşam aktivitelerini bozar. 60’lı yaşlardaki kişilerin yaklaşık %4,7’sini etkiler ve tüm demans vakalarının %50’sinden fazlasını oluşturur. ABD’de yaklaşık 5,5 milyon, dünya genelinde ise 35 milyona kadar kişinin etkilendiği tahmin edilmektedir ve insidansı 1000 kişi-yılı başına 11 vaka olarak bildirilmiştir.
AD, bilişsel işlevlerin normal olduğu (preklinik AD) dönemden hafif bilişsel bozukluğa (MCI) ve ardından AD demansına doğru ilerleyen bir süreklilik olarak ilerler1). Şu anda tam tedavi edici bir tedavi bulunmamakla birlikte, bilişsel gerilemenin ilerlemesini yavaşlatan tedaviler mevcuttur (etkileri sınırlıdır).
AD, gözün birçok yapısını etkiler. Retina, optik sinir, lens, gözyaşı, kornea, pupil ve koroidde patolojik değişiklikler bildirilmiştir. Retina embriyolojik olarak diensefalondan köken alır ve optik sinir aracılığıyla beyne bağlanır. Kan-retina bariyeri ile kan-beyin bariyerinin yapısal ve işlevsel benzerliği ve nörovasküler ünitenin (NVÜ) ortaklığı nedeniyle retina, “beyne açılan pencere” olarak konumlandırılır1). PET veya BOS testlerine kıyasla düşük maliyetli ve non-invaziv bir yöntemle MSS’deki değişikliklerin gözlemlenebilmesi dikkat çekmektedir1).
QAlzheimer hastalığında neden gözde değişiklikler olur?
A
Retina embriyolojik olarak beynin (diensefalon) bir parçasıdır ve kan-retina bariyeri ile kan-beyin bariyeri arasında yapısal ve işlevsel benzerlik vardır. AD’nin patolojisi (amiloid beta birikimi, tau patolojisi, nöroinflamasyon) beyinde olduğu gibi retinaya da yayıldığı için gözde çeşitli değişiklikler meydana gelir1).
AD’nin klinik bulguları gözün çeşitli yapılarına dağılır.
Retina bulguları
RNFL incelmesi: Meta-analizde AD demans hastalarında kontrol grubuna kıyasla peripapiller RNFL anlamlı derecede ince bulunmuştur (SMD=−0.67) 1).
GC-IPL incelmesi: SMD=−0.46. AUROC, RNFL’den daha yüksek olabilir (0,685’e karşı 0,601) 1).
RGC azalması: Retina ganglion hücrelerinde azalma ve melanopsin RGC’lerinde dejenerasyon, ölüm sonrası çalışmalarda bildirilmiştir 1).
Retinal Aβ ve tau birikimi: Tau, amiloid beta (Aβ) ve fosforile tau’nun retina içinde biriktiği bildirilmiştir.
Optik sinir ve diğerleri
Optik sinir incelmesi: Aksonal dejenerasyon ve kayba bağlı optik sinir kalınlığında azalma ve optik disk solukluğu oluşur.
Lens değişiklikleri: AD ile nükleer katarakt arasında ilişki bildirilmiştir. Aβ birikimi lens içinde saptanmış olup, beyin MRG bulguları ve klinik semptomlardan 10 yıla kadar önce ortaya çıkabilir.
Gözyaşı, kornea ve pupil: Gözyaşı akışında ve protein seviyelerinde artış, kornea duyarlılığında azalma ve pupil ışık refleksinde genlik azalması bildirilmiştir.
Koroid: Koroid kalınlığında azalma gözlenir.
Retina damar bulguları (OCTA ve dinamik damar analizi ile tespit edilen):
Damar yoğunluğunda azalma: Retina damar yoğunluğunda azalma ve foveal avasküler bölgenin (FAZ) genişlemesi 1)
Damar yanıtında gecikme: Flicker stimülasyonuna karşı arteriyel maksimum dilatasyona %30 ulaşma süresi AD’de uzamıştır (7.0 saniye vs kontrol 5.0 saniye, AUROC 0.853) 1)
Fraktal boyutta azalma: Arteriyel 1.201 vs 1.235 (p=0.008), venöz 1.171 vs 1.210 (p<0.001) 1)
Retina oksijen satürasyonunda artış: Orta dereceli AD arteriyel %94.2±%5.4 vs sağlıklı %90.5±%3.1 (p=0.028) 1)
Görsel varyant AD (VVAD) ve posterior kortikal atrofi (PCA):
Parietal ve oksipital lobların lokal atrofisine bağlı olarak görsel semptomlarla başlayan bir AD alt tipidir. Yapısal görüntüleme testlerinin negatif olduğu veya sadece posterior kortikal atrofi gösteren homonim hemianopsi ve kortikal görme bozukluğu AD’yi düşündürebilir.
QGörsel varyant Alzheimer hastalığı (VVAD) nedir?
A
VVAD, posterior kortikal atrofi (PCA) olarak da adlandırılır ve parietal ile oksipital lobların lokal atrofisine bağlı görsel semptomlarla başlayan bir AD alt tipidir. Okuma güçlüğü, görsel-uzaysal agnozi ve görsel bilgi işleme sorunları ana semptomlardır ve hafıza bozukluğunun belirgin olmadığı erken dönemde görsel semptomların ön planda olması karakteristiktir.
AD’nin ana etiyolojisi amiloid hipotezine dayanır. Aβ üretimi ve eliminasyonu arasındaki dengesizlik, Aβ’nın birikmesine ve agregasyonuna yol açar; tau proteininin anormal agregasyonu nörofibriler yumaklar (NFT) oluşturur. NFT sayısı hastalık şiddeti ile ilişkilidir. Yanlış katlanmış proteinler oksidatif stres ve inflamatuar hasarı tetikler, sinaps ve nöron aktivite bozukluğu yoluyla nöron kaybı ve beyin atrofisine yol açar.
Vasküler hastalıklarla ilişki de önemlidir. Vasküler risk faktörleri beyin Aβ yükü artışı ile ilişkilidir ve serebrovasküler hastalık ile Aβ’nın birlikte bulunması bilişsel gerileme ve nörodejenerasyonu hızlandırır1). Otopsi çalışmaları, karışık demansın klinik kanıtı olmayan AD hastalarında bile mikro vasküler patolojinin varlığını göstermiştir1).
Aşağıda başlıca risk faktörleri ve koruyucu faktörler gösterilmiştir.
Kategori
Başlıca faktörler
Değiştirilebilir risk faktörleri
Tip 2 diyabet, dislipidemi, obezite, kardiyovasküler hastalık, sigara kullanımı, antikolinerjik ilaç kullanımı
Koruyucu faktörler
Yüksek eğitim düzeyi, iki dillilik, sosyal etkileşim, evlilik, fiziksel aktivite
Dünya genelindeki AD vakalarının yaklaşık üçte birinin değiştirilebilir risk faktörlerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, belirgin NFT ve Aβ yüküne rağmen bilişsel işlevlerini koruyan bireylerin varlığı, genetik yatkınlığın risk modifiye edici bir faktör olarak rol oynadığını göstermektedir.
AD tanısı esas olarak klinik olarak konur. Bilişsel işlev değerlendirmesi, fizik muayene ve beyin görüntüleme (MRI, BT, PET) ile desteklenir. Kesin tanı, klinik semptom ve bulgulara ek olarak, ölüm sonrası histolojik inceleme ile NFT ve Aβ’nin görüntülenmesiyle mümkündür. AD tanısı ancak alkol kullanım öyküsü, travma ve vasküler hasarın katkısı dışlandıktan sonra konur.
Oftalmolojik tanı yöntemleri aşağıda verilmiştir. AD’nin oftalmolojik bulguları yardımcı biyobelirteç olarak potansiyeli araştırılmakla birlikte, şu anda yerleşmiş bir AD tanı yöntemi değildir.
Yapısal değerlendirme:
OCT (Optik Koherens Tomografi): Retinal sinir lifi tabakası kalınlığını ve GC-IPL kalınlığını kantitatif olarak ölçer. SD-OCT’nin tekrarlanabilirliği peripapiller retinal sinir lifi tabakası için ICC 0,927, CoV %3,83; GC-IPL için ICC 0,968, CoV %1,91 ile iyidir1).
Adaptif Optik SLO: Yaklaşık 2 μm ultra yüksek çözünürlükle sinir lifi demetlerini doğrudan görüntüler. MCI hastalarında retinal sinir lifi tabakasında anlamlı derecede daha fazla hiperreflektif granüler membran bulunur (iç retinal gliozisi yansıtabilir)1).
Damar ve Fonksiyon Değerlendirmesi:
OCTA (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi): Retinal damar yoğunluğunda azalma ve FAZ genişlemesini tespit eder1).
Dinamik Damar Analizi (DVA): Flicker ışık stimülasyonuna retinal damar yanıtını değerlendirir. AD demans grubunda arteriyel dilatasyon, kontrol ve MCI gruplarına göre anlamlı derecede düşüktür (%0,77 vs %3,53 vs %2,84), AUROC 0,8531).
Retinal Oksijen Satürasyonu Ölçümü: 570 nm ve 600 nm olmak üzere iki dalga boyu ile noninvaziv ölçüm. AD ve MCI’da arteriyel ve venöz oksijen satürasyonu artar1).
FLIO (Floresan Ömür Görüntüleme Oftalmoskopisi): Preklinik AD hastalarında kontrol grubuna göre daha uzun floresan ömrü (593,9±93,3 vs 454,4±38,6 ps, p=0,036). GC-IPL kalınlığı ve BOS Aβ/tau ile korelasyon gösterir1).
Biyobelirteç Tespiti:
Retinal amiloid plak görüntülemesi: Kurkumin floresan boya kullanılarak SLO. AD hastalarında başlangıca göre 2,1 kat floresan yoğunluğu artışı. Üst temporal kadranda Aβ birikimi yoğunlaşır ve damarlar boyunca dağılım gösterir.
Hiperspektral retinal görüntüleme: 225 sürekli spektral bantta biyomolekülleri tanımlar. Makine öğrenimi modeli ile Aβ pozitif/negatif ayrımının mümkün olduğu belirtilmektedir 1).
Gözyaşı biyobelirteçleri: Lipokalin-1, dermisin, lizozim C ve laktotrin kombinasyonu ile duyarlılık %81, özgüllük %77 olarak rapor edilmiştir.
Periferik retina druseni: AD hastalarında periferik retinada daha fazla drusen birikimi (%25,4’e karşı %4,2, p=0,04). Özellikle üst nazal kadranda fazladır 1).
Göz hareketleri: Sakkadlarda gecikme, takip edici göz hareketlerinde bozulma bildirilmiştir (NCT01434940).
Tanısal sınırlamalar:
RNFL incelmesi AD’ye özgü değildir; Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansta da benzer bulgular görülür 1).
Glokomdan ayırt edilmesi zordur; glokomda da alt ve üst RNFL incelme paterni görülür 1).
Preklinik AD ile ilgili araştırmalar yetersizdir1).
QAlzheimer hastalığı göz muayenesi ile teşhis edilebilir mi?
A
OCT ve OCTA gibi yöntemler AD ile ilişkili retina değişikliklerini tespit edebilir, ancak hiçbiri yüksek hastalık özgüllüğüne sahip değildir ve şu anda AD’nin kesin tanısı için kullanılamaz. Glokom ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda da benzer bulgular görülebildiğinden, oküler bulgular yalnızca yardımcı biyobelirteçler olarak araştırma aşamasındadır1).
AD için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Bilişsel gerilemeyi yavaşlatmayı amaçlayan tedaviler bulunmakla birlikte, etkileri sınırlıdır. AD, tek başına göz hekimliği ile tedavi edilen bir hastalık olmayıp, nöroloji ve psikiyatri ile multidisipliner iş birliği gerektirir.
AD’nin göz bulgularına yaklaşım:
Görme düzeltmesi: Uygun refraksiyon düzeltmesi ve optik yardımcıların sağlanması
Çevre düzenlemesi: Düşük aydınlatma koşullarına dikkat edilmesi, renk ve kontrast duyarlılığındaki azalmaya göre aydınlatmanın ayarlanması
Rehabilitasyon yönlendirmesi: VVAD/PCA hastalarında görsel rehabilitasyon ve danışmanlığa erken yönlendirme önemlidir
Düzenli oftalmolojik takip: Katarakt, glokom gibi eşlik eden göz hastalıklarının yönetimi
AD’nin retina patolojisi, Aβ birikimi ve tau agregasyonu etrafında gelişir.
Retinadaki Aβ plakları histolojik çalışmalarda tespit edilmiştir, en çok GC-IPL’de bulunur ve perivasküler kümelenme eğilimi gösterir. Retinal Aβ birikimi beyinden daha erken ortaya çıkabilir 1). Aβ, dejeneratif melanopsin RGC’lerinin içinde ve dışında birikir ve RGC tabakası, iç granüler tabaka ve dış granüler tabakadaki hücre sayısındaki azalmayla paralellik gösterir. Hücre hatları ve hayvan modellerinde Aβ’nın retinal nöronlar üzerindeki toksisitesi doğrulanmıştır 1).
Öte yandan, transgenik farelerde retinada tau agregatları tespit edilmiştir. Anormal nörotrofik faktör sinyali, artmış eksitotoksisite duyarlılığı, erken akson hasarı ve RGC işlev bozukluğu bildirilmiştir 1).
Bununla birlikte, retinada AD patolojisinin varlığı literatürler arasında tutarlı değildir. Bazı çalışmalarda Aβ ve fibriler tau tespit edilmemiştir. Doku işleme yöntemleri ve immün boyama protokollerindeki farklılıkların bu tutarsızlığa katkıda bulunduğu düşünülmektedir 1).
Retina incelmesinin mekanizması için iki hipotez bulunmaktadır 1).
Retrograd dejenerasyon hipotezi: Beyin lezyonlarına bağlı görme yolunun retrograd dejenerasyonu, optik sinir ve retina katmanlarını ikincil olarak inceltir.
Ortak patoloji hipotezi: AD patolojisinin (Aβ plakları, tau, nöroinflamasyon) beyin ve retinada eş zamanlı olarak ortaya çıktığı görüşü.
Bazı çalışmalarda AD’nin erken evrelerinde RNFL kalınlaşması bildirilmiş olup, iç retinadaki reaktif gliozisin (inflamatuar yanıt) incelmeye öncülük edebileceği öne sürülmüştür 1). Nörodejeneratif sürecin zamansal sıralaması olarak, RNFL incelmesinin önce geldiği ve GC-IPL incelmesinin bunu takip ettiği de belirtilmiştir 1).
Beyin küçük damar lezyonları AD patogenezine katkıda bulunur. Retinal vasküler fraktal boyutundaki azalma, serebral mikrodolaşımın optimallikten sapmasını yansıtıyor olabilir 1). Santral retinal ven çapındaki (CRVE) daralma, ven duvarında kollajen birikimine bağlı duvar kalınlaşmasından kaynaklanabilir 1). Retinal oksijen satürasyonundaki artışın, AD ile ilişkili hipometabolizmayı yansıttığı düşünülmektedir 1).
QRetinada da amiloid beta birikir mi?
A
Histolojik çalışmalarda, retinada (özellikle GC-IPL’de) Aβ birikiminin doğrulandığı vakalar bulunmaktadır 1). Ancak literatürler arasında tutarlılık düşüktür ve doku işleme yöntemlerindeki farklılıklar buna katkıda bulunmaktadır. Retinal Aβ birikiminin beyin lezyonlarından daha erken ortaya çıkabileceği de bildirilmiştir, ancak bu yerleşik bir bulgu değildir.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
AD’ye özgü “retinal parmak izini” (retinal fingerprint) tanımak için derin öğrenme (DL) kullanılarak yapılan çalışmalar ilerlemektedir. Göz kliniklerindeki günlük retina görüntülerinden AD’nin büyük ölçekli taranmasına uygulanması ve iki aşamalı risk sınıflandırması ile doktor destek sisteminin oluşturulması araştırma hedefleri arasındadır1).
Retina görüntülemenin tek başına hastalık özgüllüğü sınırlı olduğundan, kan biyobelirteçleriyle kombinasyonu (“multiple marker approach”) ile tanı doğruluğunun artırılması araştırılmaktadır1).
Klinik çalışma aşamasındaki oftalmolojik yaklaşımlar
Afobetin hidroklorür kullanılarak lens Aβ tespiti için yapılan klinik çalışmada (NCT02928211), lens içindeki Aβ birikiminin in vivo olarak saptanması yöntemi değerlendirilmektedir. Lens amiloid patolojisi klinik semptomlardan en fazla 10 yıl önce ortaya çıkabilir ve çok erken dönem biyobelirteç olarak önemi dikkat çekmektedir. Göz hareketi takibi ile AD tanısına yönelik bir çalışma (NCT01434940) da devam etmektedir.
ENVIS-ion çalışması ve retina damar değerlendirmesi
Düşük doz aspirin ile beyaz cevher lezyonları ve asemptomatik beyin enfarktüslerinin ilerlemesini engelleme etkisini değerlendiren ENVIS-ion çalışmasında, retina damar değişiklikleri tedavi sonucu olarak incelenmektedir1). Retina damar parametrelerinin serebrovasküler hastalıkların tedavi değerlendirme göstergesi olarak kullanılabilirliğini araştıran bir girişimdir.
Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983–994.
Javaid FZ, Brenton J, Guo L, Cordeiro MF. Visual and Ocular Manifestations of Alzheimer’s Disease and Their Use as Biomarkers for Diagnosis and Progression. Front Neurol. 2016;7:55. PMID: 27148157.
Heaton GR, Davis BM, Turner LA, Cordeiro MF. Ocular biomarkers of Alzheimer’s disease. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2015;15(2):117-25. PMID: 25788142.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
